Гематология: обзор зарубежных новостей. Июль-2023

Здравствуйте, уважаемые коллеги. Сегодня предлагаем вам ознакомиться с небольшим обзором зарубежных новостей за июль.

1. FDA approves Vanflyta for newly diagnosed acute myeloid leukemia (Leiser M.)

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение квизартиниба в комбинации со стандартной химиотерапией для лечения пациентов с недавно диагностированным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с мутациями внутренней тандемной дупликации FLT3.

Показания разрешают применение квизартиниба (Vanflyta, Daiichi Sankyo) с индукцией цитарабином и антрациклином и консолидацией цитарабином, а также в качестве поддерживающей монотерапии после консолидирующей химиотерапии. FDA также одобрило анализ мутации лейкострата CDx FLT3 (Quest Diagnostics) в качестве сопутствующей диагностики для выявления пациентов, которым может быть полезен квизартиниб.

Квизартиниб является пероральным селективным ингибитором FLT3.

Примерно в 25% случаев ОМЛ имеются мутации FLT3-внутренней тандемной дупликации (ITD). Эти мутации связаны с неблагоприятным прогнозом, включая более высокий риск рецидива и более короткую продолжительность жизни, по сравнению с болезнью дикого типа FLT3—ITD.

По словам Миккаэля Секереса, заведующего отделением гематологии отделения лейкемии Комплексного онкологического центра имени Сильвестра Университета Майами и председателя Комитета по коммуникациям Американского общества гематологов, у пациентов, получавших квизартиниб в сочетании с интенсивной химиотерапией, средний показатель общей выживаемости (ОВ) примерно удвоился, что представляет собой снижение риска смерти примерно на 22%.

“Это большие цифры для пациента с мутацией FLT3”, - сказал он. Более того, терапия первой линии квизартинибом в сочетании с химиотерапией продемонстрировала преимущество ОВ у пожилых людей с FLT3-позитивным ОМЛ, добавил он.

“Этот препарат представляет собой хороший вариант для тех пациентов, которые могут плохо переносить мидостаурин”.

FDA одобрило квизартиниб на основании результатов рандомизированного исследования QuANTUM-First фазы 3, в котором приняли участие 539 взрослых (средний возраст 56 лет) с впервые диагностированным FLT3-ITD-положительным ОМЛ.

Исследователи случайным образом распределили пациентов в соотношении 1:1 на квизартиниб (n = 268) или плацебо (n = 271) в комбинации со стандартными схемами индукции и консолидации на основе антрациклина и цитарабина, а также поддерживающей монотерапией. Подходящие пациенты, включая тех, кто перенес аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), получали однократный препарат квизартиниб или плацебо в течение 36 циклов.

ОВ служила основной конечной точкой. Вторичные конечные точки включали бессобытийную выживаемость, показатели полной ремиссии после индукции и комбинированной полной ремиссии, а также процент пациентов, достигших полной ремиссии или комбинированной полной ремиссии с минимальной остаточной негативностью по FLT3-ITD.

Медиана наблюдения составила 39,2 месяца.

Результаты показали улучшение ОВ в группе квизартиниба (медиана 31,9 месяца против 15,1 месяца; ОР = 0,78; 95% ДИ 0,62-0,98). Исследователи сообщили о одинаковой частоте полного ответа в каждой группе лечения (55%), но о более длительной медиане ответа в группе квизартиниба (38,6 месяца против 12,4 месяцев).

Нейтропения 3-й степени или выше чаще возникала при применении квизартиниба (18,1% против 8,6%), и более высокий процент пациентов, получавших квизартиниб, прекратили лечение из-за побочных эффектов (20,4% против 8,6%). Исследователи сообщили, что частота нежелательных явлений, связанных со смертностью при лечении, составила 11,3% при применении квизартиниба по сравнению с 9,7% при применении плацебо. В инструкции к препарату также будет помещено предупреждение о удлинении интервала QT, резких поворотах и остановке сердца.

Согласно FDA, квизартиниб не показан в качестве поддерживающей монотерапии после аллогенной ТГСК, и улучшение ОВ при применении препарата в этих условиях продемонстрировано не было.

2. Spleen volume linked to outcome after hematopoietic stem cell transplant for leukemia patients (Gotkine E.)

Согласно исследованию, опубликованному онлайн 10 июля в Annals of Hematology, у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) больший объем селезенки во время трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) связан с меньшей общей выживаемостью и повышенной частотой безрецидивной смертности (БРС).

Александр Полманн из университетской больницы Мюнстера в Германии и его коллеги изучили прогностическое значение объема селезенки для параметров исхода и кинетики приживления после ТГСК в когорте из 402 пациентов с ОМЛ, которые впервые получили ТГСК в период с января 2012 по март 2019 года, со средним сроком наблюдения 33,7 месяца. Пациенты были разделены на основании среднего объема селезенки, равного 238,0 см³, на группы малого (МОС) и большого объема селезенки (БОС).

Исследователи обнаружили, что БОС был связан с меньшей общей выживаемостью после ТГСК (55,7 против 66,6 процента через два года) и с более высокой кумулятивной частотой БРС (28,8% против 20,2% через два года). В группе БОС скорректированный коэффициент опасности для БРС составил 1,55. Группы не различались по времени приживления нейтрофилов или тромбоцитов и возникновению острой или хронической реакции "трансплантат против хозяина".

"Наше исследование идентифицирует объем селезенки как независимый фактор риска неблагоприятного исхода у пациентов с ОМЛ, перенесших аллогенную ТГСК, главным образом из-за увеличения частоты БРС", - пишут авторы.

3. Pirtobrutinib effective in patients of CLL pretreated with BTK inhibitors: NEJM (Jacinthlyn S.)

В недавнем клиническом исследовании был использован пиртобрутиниб, высокоселективный нековалентный (обратимый) препарат. Этот ингибитор тирозинкиназы Брутона (ИТКБ) показал многообещающие результаты у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) или мелкоклеточной лимфомой (МКЛ), которые не прошли лечение ковалентными ингибиторами ИТКБ. Результаты исследования были опубликованы в Медицинском журнале Новой Англии.

В исследование были включены 317 пациентов с ХЛЛ или МКЛ, из которых 247 ранее получали ковалентный ингибитор ИТКБ. Пациенты прошли в среднем три предыдущие линии терапии, а некоторые также получали ингибитор В-клеточной лимфомы 2 (BCL2). Первичной конечной точкой была общая частота ответов (частичный ответ или выше), оцененная в ходе независимого обзора.

Результаты были многообещающими: у 73,3% пациентов был достигнут общий ответ на пиртобрутиниб. При включении частичного ответа с лимфоцитозом общая частота ответа увеличилась до 82,2%. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 19,6 месяцев.

Что касается безопасности, то наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в ходе исследования, были инфекции (71,0%), кровотечения (42,6%) и нейтропения (32,5%). Примечательно, что побочные эффекты, обычно связанные с ингибиторами ИТКБ, такие как гипертония, фибрилляция или трепетание предсердий и крупное кровоизлияние, возникали относительно редко. Только 2,8% пациентов прекратили прием пиртобрутиниба из-за побочных эффектов, связанных с лечением.

Эти данные свидетельствуют о том, что пиртобрутиниб является перспективным в качестве потенциального терапевтического варианта для пациентов с ХЛЛ или МКЛ, получавших ковалентный ингибитор ИТКБ. Эффективность, продемонстрированная в этом исследовании, наряду с управляемым профилем безопасности, дает надежду на улучшение исходов и расширение возможностей лечения пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ или МКЛ.

Тем не менее, авторы подчеркивают, что, хотя результаты этого исследования 1-2 фазы обнадеживают, необходимы дальнейшие исследования для подтверждения полученных результатов и установления долгосрочных преимуществ и потенциала пиртобрутиниба при лечении пациентов с ХЛЛ или МКЛ. Это исследование представляет собой значительный шаг вперед в разработке новых таргетных методов лечения этих сложных в лечении гематологических злокачественных новообразований.

4. Exa-Cel Therapy 'Transformative' in SCD, Beta-Thalassemia (Melville N.A.)

Исследуемая генная терапия exagamglogene autotemcel (exa-cel) демонстрирует обнадеживающую эффективность, безопасность и результаты, о которых сообщают пациенты, при трансфузионно-зависимой бета-талассемии и серповидно-клеточной анемии (СКА), что может привести к первому в истории одобрению терапии, использующей редактирование гена CRISPR-Cas9.

Результаты предварительно определенных промежуточных анализов исследований CLIMB THAL-111 и CLIMB SCD-121 фазы 3, представленных на ежегодном конгрессе Европейской ассоциации гематологов, показывают, что пациенты с бета-талассемией, получавшие exa-cel, могли оставаться без переливания крови до 40,7 месяцев подряд, в то время как у пациентов с при серповидно-клеточной анемии лечение также обеспечивало до 36,5 месяцев отсутствия вазоокклюзионных кризов.

В рамках исследования exa-cel по поводу бета-талассемии в продолжающийся проект CLIMB THAL-111 были включены 48 пациентов со средним исходным возрастом 20 лет, из них 16 в возрасте от 12 до 18 лет. Из числа пациентов 28 (58,3%) имели тяжелые генотипы заболевания.

Среди 27 пациентов, которые были оценены по конечным точкам исследования текущего промежуточного анализа, 24 (88,9%) достигли первичной конечной точки поддержания средневзвешенного уровня гемоглобина на уровне не менее 9 г/дл без необходимости переливания крови в течение как минимум 12 месяцев (Р < .0001). Пациенты, которые достигли независимости от переливания крови по крайней мере в течение 12 месяцев, оставались без переливания крови в течение средней продолжительности 20,5 месяцев, в диапазоне от 12,1 до 40,7 месяцев.

Из 3 пациентов, которые не достигли конечной точки без переливания крови в течение 12 месяцев, тем не менее было достигнуто существенное снижение объема переливания крови - на 70,3%, 79,6% и 95,5% среди 3 пациентов.

А в исследовании SCD-121 CLIMB при СКА 35 участникам вводили exa-cel; в наборе первичной эффективности из 17 пациентов 16 из 17 (94,1%) достигли первичной конечной точки отсутствия тяжелых вазоокклюзионных кризов в течение как минимум 12 месяцев (Р < .0001). Однако все пациенты достигли вторичной конечной точки - они не были госпитализированы в стационар по поводу тяжелых вазоокклюзионных кризов в течение как минимум 12 месяцев (Р < .0001).

Полученные результаты подчеркивают, что "exa-cel может обеспечить функциональное лечение пациентов с бета-талассемией и серповидно-клеточной анемией за один раз", - сказал соавтор исследования.

В комментарии старший исследователь отметил, что "после почти 4-летнего наблюдения за пациентами с бета-талассемией и серповидно-клеточной анемией, похоже, что польза сохраняется". "Приживление наших отредактированных клеток выглядит очень стабильным с течением времени. Нет никаких оснований полагать, что это состояние изменится", - сказал он.

Что касается качества жизни, о котором сообщили пациенты, то показатели значительно улучшились в ходе обоих исследований через 24 месяца наблюдения, со значительными улучшениями по визуальной аналоговой шкале EuroQol, функциональной оценке общей терапии рака и подшкале трансплантации костного мозга.

Результаты по безопасности соответствовали тем, которые наблюдались при миелоаблативном режиме кондиционирования на основе бусульфана и процедурах аутологичной трансплантации, при этом побочные эффекты были управляемыми.

В исследовании бета-талассемии у двух пациентов наблюдались серьезные нежелательные явления, которые, как было установлено, были связаны с exa-cel, в том числе у одного пациента наблюдались симптомы в контексте гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. У другого пациента серьезными нежелательными явлениями были задержка приживления и тромбоцитопения, которые также считались связанными с бусульфаном. Ни у одного из пациентов с СКА не было серьезных нежелательных явлений, связанных с экзацелом.

Все серьезные нежелательные явления были устранены, сообщений о смертельных исходах, прекращении исследования или злокачественных новообразованиях не поступало.

На этом обзор завершаю. До новых встреч