Гематология: обзор отечественных публикаций. Январь-2023

Приветствуем всех коллег-гематологов (и не только) в нашем блоге. Сегодня предлагаем вам ознакомиться с небольшим обзором публикаций отечественных авторов за последние месяцы.

1. Обинутузумаб в сочетании с хлорамбуцилом в первой линии терапии пожилых больных ХЛЛ (Маркова Е.Е., Никитин Е.А., Дмитриева Е.А. и др.)

Цель — изучение безопасности обинутузумаба, а также подбор оптимальной схемы его использования у больных ХЛЛ, осложненным сахарным диабетом, почечной недостаточностью, кардиальной патологией.

Материалы и методы. В исследование включены больные впервые диагностированным ХЛЛ, имевшие показания к терапии. Порядок включения в исследование: кумулятивный индекс коморбидности (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) >7 и/или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 70мл/мин, нижний порог СКФ не был ограничен. Целенаправленно включали больных ХЛЛ с сахарным диабетом, почечной недостаточностью и значимой кардиальной патологией. Не включали больных с декомпенсированными органными недостаточностями, с синдромом Рихтера, поражением ЦНС, вирусным гепатитом B, а также с делецией 17p.

В первом цикле обинутузумаб вводили в дозе 100 или 25 мг в первый день и 900 или 975 мг — во второй день, затем — в дозе 1000 мг на 8-й и 15-й дни. На всех последующих циклах обинутузумаб вводили в дозе 1000 мг в 1-й день. Хлорамбуцил назначали в дозе 10 мг/м² с 1-го по 7-й день. Циклы терапии в суммарном количестве 6 повторяли каждые 28 дней.

Результаты. В исследование включены 90 больных (49 мужчин и 41 женщина). Медиана возраста — 73,5 года, разброс — 60–89 лет. Стадию С имели 24 (27%) больных, вариант ХЛЛ без мутаций IGHV-генов выявлен у 76% больных. Медиана СКФ составила 48,6 мл/мин (разброс — 25–110 мл/мин). Медиана CIRS составила 3 (разброс — 1–14). У 31 (34%) больного были серьезные сердечно-сосудистые заболевания (перенесенный ранее инфаркт миокарда, стентирование или шунтирование коронарных артерий, хроническая сердечная недостаточность ≥II NYHA, заболевание периферических артерий), а также гемодинамически значимые пороки клапанов. У 15 (17%) больных был сахарный диабет, у 71 (79%) больного — СКФ <70 мл/мин.

Реакции на обинутузумаб ≥ II степени были зарегистрированы у 29 (32%) больных. Госпитализация в день введения или на следующие сутки после первого введения потребовалась в 5 (5,5%) случаях. Шесть циклов не удалось провести у 27 (30%) больных. Наибольшее число больных (14 чел., 15,5%) прекратили лечение после 1-го курса. Из них у 4 больных лечение было прекращено из-за развития затяжных цитопений, 3 больных имели реакции IV степени на обинутузумаб, 2 отказались от дальнейшего введения, 2 умерли от инфекционных осложнений, у 1 больного был тяжелый синдром лизиса опухоли, у 1 — острый панкреатит, 1 больная была переведена на другую программу из-за развития токсикодермии, вызванной хлорамбуцилом.

CIRS статистически значимо предсказывал общую выживаемость (ОВ) с дискриминирующей границей от 3 до 6 (максимальное дискриминирующее значение при CIRS=3, p=0,013). С ОВ ассоциировалась СКФ <50 мл/мин (отношение рисков (ОР) =0,5, 95%-ный доверительный интервал (95% ДИ): 0,24–1,04, p=0,03). По крайней мере 1 эпизод нейтропении III–IV степени наблюдался у 41% больных. С развитием нейтропении III–IV степени ассоциировались СКФ <60 мл/мин (p=0,05), исходное количество нейтрофилов <2×10⁹ /л (p=0,0001), исходное количество моноцитов <0,3×10⁹ /л (p=0,007) и возраст >70лет (p=0,01).

Эффективность лечения оценивали у больных, получивших, по крайней мере, 3 цикла терапии. Полная ремиссия достигнута у 26 (35%) больных, частичная ремиссия — у 41 (54%), стабилизация — у 4 (5%), прогрессия наблюдалась у 3 (4%). Оценка эффекта была невозможна у 16 (18%) больных. Минимальная остаточная болезнь (МОБ) в костном мозге < 0,01% констатирована у 17 (19%) больных, в пределах 0,01–0,9% — у 25 (28%) больных.

Медиана срока наблюдения за больными от даты начала терапии составила 39,7 мес. (разброс— 0,6–72 мес.). Медиана безрецидивной выживаемости (БРВ) не достигнута, а 2- и 3-летняя выживаемость составила 81 и 62% соответственно. Худшая БРВ коррелировала с вариантом ХЛЛ без мутаций IGHV (ОР=2,4, 95% ДИ: 1,12–5,0, p=0,02) и частичной ремиссией (по сравнению с полной; ОР=3,35, 95% ДИ: 1,45–7,7, p=0,03).

Заключение. Несмотря на то что комбинация обинутузумаба с хлорамбуцилом утрачивает свое значение в терапии ХЛЛ, обинутузумаб интегрируется в современные схемы терапии. Инфузионные реакции создают высокий риск развития осложнений у пожилых больных. Доза обинутузумаба в первый день введения у пожилых больных должна составлять не более 25 мг. Режим «G-Clb» может быть не оптимален у больных старше 75 лет из-за непредсказуемого риска осложнений. Больным с высоким риском нейтропении целесообразно предусмотреть ее первичную профилактику.

2. Тромбофилии у детей с венозными тромбозами (Яфошкина Т.Ю., Федорова Д.В., Полетаев А.В. и др.)

Введение. Венозные тромбозы у детей являются довольно редким состоянием, однако в последнее время отмечается увеличение количества случаев среди госпитализированных пациентов этой возрастной группы. Чаще всего тромбоз у детей возникает в результате воздействия различных факторов риска как наследственных, так и приобретенных, например, наличие центрального венозного катетера.

Цель исследования – оценить частоту встречаемости тромбофилии среди пациентов от 0 до 18 лет после перенесенного тромбоза глубоких вен (ТГВ).

Материалы и методы. Из базы данных консультативного отделения НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева за период с 2017 по 2021 г. из общего числа визитов были выбраны пациенты в возрасте от 0 до 18 лет, которые перенесли объективно подтвержденный ТГВ и были обследованы для исключения тромбофилии. Из работы были исключены пациенты, у которых на момент анализа не был проведен полный спектр лабораторных исследований. В зависимости от полученных результатов лабораторных исследований все пациенты были разделены на 2 группы: с тромбофилией и без нее. Для оценки статистической значимости различий между группами был использован критерий хи-квадрат.

Результаты. В ходе анализа базы данных были выявлены 149 детей с ТГВ, из них 103 пациента были полностью обследованы для исключения тромбофилии и 46 человек не удалось дообследовать. Из 103 пациентов у 54 предрасположенность к тромбозу не подтвердилась, в то время как у 49 была диагностирована тромбофилия. Распространенность тромбофилии среди пациентов с ТГВ (n = 103) составила: дефицит протеина С – 3 %, дефицит антитромбина III – 4 %, дефицит протеина S – 4 %, антифосфолипидный синдром – 1 %, мутация FV Leiden – 7 %, мутация FII G20210A – 8 %, сочетанные – 8 %, другие – 13 % (повышение концентрации фактора VIII, липопротеина (а), гомоцистеина).

При сравнении групп пациентов с тромбофилией и без нее по возрастному и половому составу, а также по различным клиническим характеристикам, таким как локализация и этиология тромбоза, статистически достоверных различий не получено.

Заключение. Тромбофилии вносят вклад в возникновение тромбозов у детей. Результаты обследования на тромбофилию редко влияют на решения по лечению в остром периоде, поэтому важно понимать ограничения такого подхода. Тем не менее в некоторых случаях важно постараться выявить детей со склонностью к развитию тромбоза, поскольку эти пациенты могут быть кандидатами на профилактическую антикоагулянтную терапию в ситуациях высокого риска развития венозной тромбоэмболии.

3. Особенности клинико-лабораторной диагностики редкой коагулопатии — приобретенной гемофилии (Суренков А.А., Орел Е.Б., Зозуля Н.И., Двирнык В.Н.)

Введение. Образование циркулирующих аутоантител, способных ингибировать факторы свертывающей системы крови, сопровождается возникновением спонтанных и/или посттравматических кровотечений у больных без предшествующих нарушений системы гемостаза в анамнезе. Одной из причин развития таких состояний является приобретенная гемофилия.

Цель — представить алгоритмы лабораторной диагностики приобретенной гемофилии.

Основные сведения. Первичная диагностика и контроль терапии заболевания осуществляются на основании результатов коагулологических исследований, при расшифровке и интерпретации которых часто возникают сложности, обусловленные низкой осведомленностью врачей об алгоритмах лабораторной диагностики и тактике ведения больных. При приобретенной гемофилии отсутствует прямая связь между результатами лабораторных исследований и клиническими проявлениями, что определяется кинетикой взаимодействия аутоантител с фактором свертывания крови (F) VIII. Встречается «ложное» in vitro снижение активности факторов внутреннего пути (FIX, FXI и FXII), ассоциированное с эффектом «быстродействующего» ингибитора в высоких титрах.

Важной задачей представляется определение волчаночного антикоагулянта (ВА), который затрудняет своевременную диагностику и верификацию диагноза. Исключить эффект ВА у больных приобретенной гемофилией можно с помощью отрицательного резултата теста с разбавленным ядом гадюки Рассела (dilute Russell viper venom time, dRVTT), где змеиный яд используется для активации FX и FV, индуцируя свертывание крови в присутствии фосфолипидов и кальция. Также снизить влияние ВA на активность FVIII и титра ингибитора к нему позволяют тесты на основе хромогенного субстрата (хромогенный метод определения активности FVIII и хромогенный метод определения титра ингибитора), которые обычно нечувствительны к действию неспецифического ингибитора. Поэтому ВА необходимо рассматривать как приоритетный дифференциальный лабораторный показатель, особенно у больных без кровотечений

4. Приапизм как первый симптом хронического миелолейкоза: обзор литературы и описание собственного клинического наблюдения (Павлова Т. Ю., Валиев Т.Т.)

Введение. Хронический миелолейкоз – Ph-позитивное миелопролиферативное заболевание, которое обычно проявляется гиперлейкоцитозом и массивной спленомегалией. Хронический миелолейкоз редко встречается в детском и подростковом возрасте, на его долю приходится от 2 до 3 % случаев всех лейкозов.

Приапизм считается редким проявлением хронического миелоидного лейкоза и представляет собой неотложную урологическую патологию, требующую своевременного лечения для предотвращения долгосрочных осложнений, в частности эректильной дисфункции. В настоящем обзоре представлены данные литературы о приапизме как первом признаке хронического миелолейкоза, а также первое в отечественной литературе описание клинического случая приапизма у пациента 9 лет с хроническим миелолейкозом.

Основная часть. Пациент Н., 9 лет, болеет с конца февраля 2022 г., в дебюте заболевания отмечалась болезненная эрекция на протяжении 4 дней с рецидивирующим течением, не связанная с сексуальной стимуляцией, травмой или приемом лекарственных средств. В связи с этим пациент был госпитализирован в отделение неотложной помощи, где диагностирован приапизм и выполнено хирургическое вмешательство в объеме: спонгиокавернозное шунтирование.

При обращении в стационар селезенка определялась на +6 см из-под края реберной дуги.

С подозрением на опухолевое заболевание системы крови 18.04.2022 (через 3 нед после проведенного оперативного вмешательства) пациент поступил в отделение детской онкологии и гематологии. При поступлении состояние больного тяжелое, обусловлено интоксикационным и геморрагическим синдромами, гиперлейкоцитозом и тромбоцитозом по данным общего анализа крови. На основании результатов обследования пациенту был установлен диагноз: ХМЛ, хроническая фаза.

В качестве терапии был выбран иматиниба мезилат в дозе 400 мг/сут. На фоне проводимой таргетной и сопроводительной терапии, включавшей гемостатики, инфузионные растворы, заместительные трансфузии эритроцитсодержащих сред, у больного отмечена выраженная положительная динамика. К 1 мес терапии нормализовались размеры печени и селезенки. При контрольном осмотре 24.06.2022 и с учетом результатов общего анализа крови и миелограммы констатирована полная клинико-гематологическая ремиссия.

Планируется продолжение терапии иматиниба мезилатом с цитогенетическим и ПЦР-исследованиями костного мозга на 6, 12 и 18-й месяцы терапии.

Заключение. Развитие приапизма при ХМЛ может быть первым симптомом этого злокачественного новообразования, и именно жалобы на длительную болезненную эрекцию могут стать причиной для обращения за медицинской помощью. В связи с этим симптоматическое хирургическое лечение данного неотложного состояния и последующая противоопухолевая терапия демонстрируют пример успешного междисциплинарного клинического взаимодействия, результатом которого явилось достижение полной клинико-гематологической ремиссии в оптимальные сроки.

На этом обзор завершаю. До новых встреч, коллеги.