Гематология: обзор отечественных публикаций. Март-2023

Здравствуйте, уважаемые коллеги. Сегодня вашему вниманию предлагается обзор отечественных публикаций за последние месяцы.

1. Лечение рецидивирующей и рефрактерной анапластической крупноклеточной лимфомы, экспрессирующей киназу анапластической лимфомы: опыт одного Центра (Галимов А.Н., Лепик Е.Е., Козлов А.В. и др.)

Введение. Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ), экспрессирующая киназу анапластической лимфомы (ALK+ АККЛ) – это редкий вид лимфом, которые составляют 10–15% всех неходжкинских лимфом у детей и 2–3% – у молодых взрослых. Рефрактерное и рецидивирующее (Р-Р) течение встречается еще реже (25–40% случаев). Стандартов лечения Р-Р ALK+ АККЛ не разработано. В дебюте ALK+ АККЛ характерны распространенные стадии болезни с экстранодальным поражением (кожа, мягкие ткани, кости, легкие, печень, селезенка и костный мозг), наличие В-симптомов. Часто ALK+ АККЛ ассоциированы с t(2;5) и t(1;2), что приводит к образованию химерных белков NPM-ALK и TPM3-ALK соответственно. Данные по терапии Р-Р ALK+ АККЛ ограничены. Ранее была продемонстрирована высокая эффективность таргетной терапии (брентуксимаб ведотин (БВ), ингибиторы ALK) и риск-адаптированной химиотерапии с использованием трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) для консолидации ремиссии.

Материалы и методы. Начиная с 2002 г., в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой проходили лечение 15 пациентов с Р-Р ALK+ АККЛ. В 14 (93%) случаях был обычный морфологический тип, в 1 (7%) – редкий морфологический тип – гистиоцитарный.

Экспрессия CD3 на опухолевых клетках присутствовала у 4 (27%) пациентов, отсутствовала у 8 (53%), у 3 (20%) – нет данных. Медиана возраста на момент постановки диагноза 26 лет (11 месяцев – 37 лет). Медиана наблюдения от момента постановки диагноза составила 9 (1–19) лет. Взрослых пациентов (> 18 лет) было 9 (60%), детей (< 18 лет) – 6 (40%). Пациентов мужского пола – 10 (67%), женского – 5 (33%).

В дебюте заболевания (согласно классификации St. Jude у детей, Ann Arbour – у взрослых) ранние стадии (II) диагностированы у 2 (13%) пациентов, распространенные (III и IV) – у 2 (13%) и 11 (74%) соответственно. У 13 (86%) больных было экстранодальное поражение. В 4 (27%) случаях наблюдалось рефрактерное течение заболевания (прогрессия в первые 3 мес или отсутствие полной ремиссии на фоне терапии 1-й линии), в остальных 11 (73%) – рецидивирующее. Ранний рецидив (< 12 мес после достижения ремиссии) зарегистрирован у 6 пациентов, поздний (> 12 мес) – у 5; локальный (1 анатомическая область) – у 7, системный – у 4.

Пациенты получили от 2 до 7 линий терапии (медиана 4). В качестве 1-й линии терапии использовали протоколы на основе NHL-BFM (n = 9; 60%), CHOP (n = 5; 33%) и HyperCVAD (n = 1; 7%). В качестве 2-й линии терапии у 8 (53%) пациентов проводили протоколы на основе NHL-BFM, GDP – у 2 (13%), DHAP – у 1 (7%), у 1 (7%) – метотрексат (MTX) + винбластин (V), у 1 (7%) – бендамустин в монорежиме; химиотерапию в комбинации с таргетными препаратами получили 2 (13%) пациента (GDP + БВ – 1, NHL-BFM + кризотиниб – 1). В качестве 3-й и последующих линий терапии использовали различные схемы полихимиотерапии (n = 5; 33%) и химиотерапию в комбинации с таргетными препаратами (n = 10; 67%). Пять (33%) пациентов получали терапию ингибитором ALK (кризотиниб – 4, церитиниб – 1). У 7 (46%) человек использовали БВ (монотерапия – 4, в комбинации с химиотерапией – 3).

Медиана линий терапии перед аутологичной ТГСК (ауто-ТГСК) составила 2 (2–3), перед аллогенной ТГСК (алло-ТГСК) – 3 (3–4). Ауто-ТГСК была выполнена у 11 (73%) пациентов, алло-ТГСК – у 9 (60%) (от совместимого неродственного донора – у 6, от совместимого родственного – у 2, от гаплоидентичного – у 1). Одному пациенту в качестве поддерживающей терапии были введены NK-клетки от гаплоидентичного донора. Алло-ТГСК в 5 (33%) случаях была проведена после предшествующей ауто-ТГСК.

В качестве режима кондиционирования (РК) при ауто-ТГСК в 5 (45%) случаях использовали BEAM (кармустин – 300 мг/м², этопозид – 800 мг/м², цитозар – 1600 мг/м², мелфалан – 140 мг/м²), в 5 (45%) – BeEAM (бендамустин – 320 мг/м2 , этопозид – 800 мг/м², цитозар – 1600 мг/м2 , мелфалан – 140 мг/м²), в 1 (10%) – BuCy (циклофосфан – 100 мг/кг, бусульфан – 14 мг/кг). При алло-ТГСК у 7 (78%) пациентов РК включал FluBenda (флударабин – 90–150 мг/м², бендамустин – 390 мг/м²), профилактику реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) на основе посттрансплантационного циклофосфана и ингибиторов кальциневрина, у 1 (11%) – РК FluMel (флударабин – 150 мг/м², мелфалан – 140 мг/м²), профилактику РТПХ – CsA/MTX (циклоспорин А, метотрексат), в 1 (11%) случае РК и профилактика РТПХ были неизвестны.

Результаты. Общий ответ на 2-ю линию терапии был у 10 (67%) пациентов: полный – у 7 (47%), частичный – у 3 (20%). Из 7 больных, которые получали БВ в разных линиях терапии, у 5 достигнут полный ответ. После назначения 5 пациентам ингибиторов ALK в 4 случаях достигнут полный ответ.

Долгосрочная десятилетняя общая выживаемость (ОВ) всех пациентов составила 90% (95% доверительный интервал (ДИ) 47–99). Десятилетняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) после 2-й линии терапии – 39% (95% ДИ 13–64). Десятилетняя ОВ и ВБП после ауто-ТГСК составили 100% и 35% (95% ДИ 8–64) соответственно.

Пятилетняя ОВ после алло-ТГСК – 85% (95% ДИ 33–98), ВБП – 60% (95% ДИ 19–85). После ауто-ТГСК у 4 из 11 пациентов развился рецидив, у 2 отмечена прогрессия заболевания.

Медиана до развития рецидива/прогрессии составила 8 (6–27) мес. После алло-ТГСК у 3 из 9 пациентов развился рецидив (медиана 8 (6–17) мес). У 2 человек была достигнута повторная ремиссия (в одном случае после назначения церитиниба, во втором – после удаления очага, лучевой терапии и назначения кризотиниба), 1 пациент в исследовании погиб от прогрессии заболевания через 17 мес после алло-ТГСК.

Все 6 человек, которые были в полной ремиссии перед алло-ТГСК, ее сохраняют. У 5 пациентов из 9 отмечалось развитие острой РТПХ I–II степени с поражением кожи, хронической РТПХ не было.

Заключение. Учитывая высокую вероятность развития резистентности к ингибиторам ALK, высокий риск рецидива после БВ, таргетная терапия должна применяться как подготовка к ТГСК. Применение ингибиторов ALK и БВ в нашей работе сопровождалось достижением повторной ремиссии у 80% и 71% пациентов соответственно. Было показано, что даже при значительной предлеченности пациентов с ALK+ АККЛ, в отличие от других неходжкинских лимфом, излечивается значительная часть пациентов, особенно при использовании алло-ТГСК. Тем не менее мы считаем, что ауто-ТГСК также может рассматриваться для консолидации ремиссии, так как показатели ОВ при ауто-ТГСК и алло-ТГСК сопоставимы (100% и 85% соответственно). Более того, ауто-ТГСК может рассматриваться при отсутствии полностью совместимого донора, т. е. при наличии только альтернативного донора (гаплоидентичного и частично совместимого), так как данных по применению гаплоидентичной ТГСК при АККЛ недостаточно. Это направление представляет интерес для дальнейшего изучения.

Показано, что статус перед ТГСК оказывал статистически значимое влияние на ВБП (лучший прогноз в случае полной ремиссии). В то же время другие факторы не оказывали влияния на прогноз.

2. Физиологическая и патологическая роль фактора свертывания крови XII (Яковлева Е.В., Зозуля Н.И.)

Введение. Наиболее распространенным представлением о функции фактора свертывания крови XII (FXII) является его участие во внутреннем пути свертывания крови. Однако биологическая роль FXII многообразна.

Цель — обзор разнообразных биологических функций FXII.

Основные сведения. FXII является сериновой протеазой. Структура FXII имеет высокую степень гомологии с плазминогеном, тканевым активатором плазминогена и урокиназным активатором плазминогена. Активированный FXII (FXIIa) имеет пять субстратов: высокомолекулярный кининоген, прекалликреин, FXI, плазминоген, белки комплемента (C1s, С1r). FXII обеспечивает гемостатическое равновесие, участвуя в процессах свертывания крови и фибринолиза.

FXII регулирует воспалительные и аллергические реакции, взаимодействуя с калликреин-кининовой системой и системой комплемента. FXII имеет биологическую активность в различных клетках in vivo: эндотелиоцитах, тромбоцитах, моноцитах, нейтрофилах, фибробластах, дендритных клетках.

Он является участником двух противоположных процессов, обеспечивающих гемостатический баланс — внутреннего пути свертывания крови и фибринолиза. FXII запускает контактную систему активации, калликреин-кининовую систему, активирует систему комплемента. Тем самым FXII является связующим звеном коагуляции крови, воспалительных и аллергических реакций. Доказана его разнообразная роль в клеточном взаимодействии и клеточной регуляции, а именно в процессах пролиферации, ангиогенеза, клеточной миграции, экспрессии медиаторов воспаления.

Заключение. В связи с вышесказанным, целесообразно учитывать роль FXII при различных патологических состояниях.

3. Опыт применение блинатумомаба при остром лимфобластном лейкозе у детей (клинический случай) (Бабаханова Н.Н., Ибрагимова С.З., Маткаримова Д.С., Бобоев К.Т.)

Цель исследования – оценка эффективности блинатумомаба при остром лимфобластном лейкозе у детей.

Основная часть. Описан клинический случай пациентки 16 лет, поступившая 10.03.2022 г. на стационарное обследование и лечение в 1-е детское отделение в детский центр гематологии, онкологии и клинической иммунологии (ДЦГО и КИ, Узбекистан, г. Ташкент), где верифицирован диагноз острый лимфобластный лейкоз на основании комплекса данных клинико-лабораторных исследований. Проводились комплексные стандартные клинические, лабораторные и инструментальные исследования.

С согласия родителей начата полихимиотерапия (ПХТ) по программе ОЛЛ-МБ-2015, курс индукционной терапии группы С (дексаметазон 9, винкристин, даунорубицин; онкаспар). Интратекально произведено введение метотрексата, цитозара, преднизолона. Сопроводительная терапия включала введение цефтриаксона, флуконазола.

С учетом отрицательной динамики заболевания проведен консилиум врачей. Учитывая бластоз в КМ (45,6%) и положительный результат исследования на минимальную остаточную болезнь было решено провести два курса блинатумомаба («блинцито») с положительным эффектом.

Заключение. Проведенное исследование показало, что применение препарата блинатумомаб («блинцито») при ОЛЛ позволяет достичь полной клинико-гематологической ремиссии заболевания

4. Вторичный синдром Фишера– Эванса у ребенка с синдромом активированной PI(3)kd и развитием лимфомы (Кузьминова Ж.А., Фоминых В.В., Коцкая Н.Н. и др.)

Введение. Синдром Фишера–Эванса (СФЭ) – сочетание аутоиммунной гемолитической анемии и иммунной тромбоцитопении – у детей является редким заболеванием. В детском возрасте он может оказаться одним из первых проявлений первичных иммунодефицитов и синдромов иммунной дисрегуляции.

Основная часть. В статье представлен клинический случай пациента, у которого первично был диагностирован синдром Фишера–Эванса, плохо отвечавший на терапию. По результатам генетического обследования у ребенка удалось диагностировать первичный иммунодефицит – синдром активированной PI(3)kd. При дальнейшем наблюдении у пациента развилась лимфома и была проведена радикальная терапия – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

При контрольной мультиспиральной компьюерной томографии органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с контрастированием после ТГСК отмечается положительная динамика в виде уменьшения размеров лимфатических узлов грудной и брюшной полости. Через 2 года от ТГСК состояние пациента стабильное, отсутствуют проявления РТПХ и инфекционные осложнения, сохраняется ремиссия по аутоиммунным осложнениям (СФЭ), лимфопролиферативному синдрому и лимфоме.

Заключение. Данный клинический случай показывает, что СФЭ может явиться самой ранней манифестацией синдромов с иммунной дисрегуляцией, особенно когда цитопения рецидивирующая, резистентная к стандартной терапии. Подчеркнута важность правильной и своевременной лабораторно-инструментальной диагностики, а также генетического обследования для поиска основного заболевания. Внимательное ведение и наблюдение за пациентом необходимо для своевременной постановки основного диагноза и выбора наилучшей тактики терапии.

Наш обзор завершен. До новых встреч, коллеги.