количество зарегистрированных пользователей: 66481

Rumedo Медицинский образовательный портал

МЕДИЦИНСКИЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ПОРТАЛ

Академия инновационного образования

Новости

Эффективность нового ингибитора менина в лечении резистентных подтипов острого лейкоза

Фото из открытого источника (Яндекс-картинки)

Результаты исследования AUGMENT-101 показали, что более половины пациентов с двумя распространенными подтипами острого лейкоза продемонстрировали клинический ответ на терапию ревуменибом – сообщает портал Healio1.

Исследователи также сообщили лишь о нескольких случаях высокой степени токсичности, связанной с лечением, среди пациентов с запущенными острыми лейкозами с перестройками KMT2A или мутациями NPM1, которые получали ревумениб (SNDX-5613, Syndax Pharmaceuticals) - пероральный низкомолекулярный ингибитор менина. Последние данные появились в журнале Nature вместе с отдельным анализом другой группы исследователей о том, как лейкозные клетки мутируют, чтобы избежать воздействия новой терапии.

“Впервые у нас есть доказательства эффективности использования ингибирования менина у [пациентов с] перестройками KMT2A или мутациями NPM1 с минимальной токсичностью”, - сказал Гайас К. Исса, медицинский онколог и доцент кафедры в онкологическом центре Андерсона Университета Техаса. “Это замечательное дополнение к нашему арсеналу лечения, которое, мы надеемся, поможет нам достичь нашей конечной цели - повысить шансы на излечение у большего числа пациентов с острым лейкозом”.

Лица с перестройками KMT2A или мутациями NPM1 составляют примерно 40% популяции с острым лейкозом. По данным доктора Иссы, оба подтипа лейкоза обладают высокой устойчивостью к доступным в настоящее время методам лечения, но при этом для них не разработана таргетная терапия.

“Многочисленные научные исследования привели к открытию того, что белок менин является уязвимой мишенью при этих подтипах лейкозов; поэтому были проведены эти клинические исследования, и наши результаты подтверждают всю научную информацию, подтверждающую критическую роль менина при этих лейкозах”, - сказал Исса.

AUGMENT-101 - это первое исследование 2-й фазы на людях для оценки безопасности и максимально переносимой/рекомендуемой дозы ревумениба у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лейкозом с перестройками KMT2A или мутациями NPM1. В этом многоцентровом исследовании приняли участие 68 пациентов, получавших интенсивное предварительное лечение (средний возраст 42,5 года; диапазон 0,8-79 лет; 62% женщин), разделенных на две параллельные группы с повышением дозы, включая одну, которая получала дополнительные сильные ингибиторы CYP3A4 (n = 31), и одну без дополнительных ингибиторов (n = 37).

Пациенты получали в среднем четыре линии предыдущей терапии (диапазон 1-12); у 46% из тех, кого лечили в ходе исследования, наблюдался рецидив заболевания после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

У большинства участников исследования был диагностирован острый миелоидный лейкоз (82%), за которым следовал острый лимфобластный лейкоз (16%) и у одного пациента был острый лейкоз смешанного фенотипа. У сорока шести пациентов (68%) были перестройки KMT2A, а у 14 (21%) - мутации NPM1.

Участники исследования получали ревумениб перорально каждые 12 часов непрерывными 28-дневными циклами.

Медиана наблюдения по поводу общей выживаемости (ОВ) составила 14,3 месяца (95% ДИ 10,6–16,7), с датой окончания сбора данных 31 марта 2022 года.

Лечение ревуменибом привело к клиническому ответу у 32 из 60 обследованных пациентов (53%).

Исследователи сообщили о полной ремиссии (ПР) или ПР с частичным гематологическим восстановлением у 18 из 60 пациентов (30%). Четырнадцать из 18 пациентов (78%) с ответом на терапию имели неопределяемую минимальную остаточную болезнь (MОБ), определенную методом проточной цитометрии.

Восемь участников исследования без мутации NPM1 или расположения KMT2 не реагировали на терапию.

Исследователи отметили медиану ОВ в 7 месяцев (95% ДИ 4,3-11,6) и среднюю продолжительность ответа в 9,1 месяца (95% ДИ 2,7 - не достигнут) среди пациентов, достигших первоначальной ПР.

Результаты по безопасности выявили бессимптомное удлинение интервала QT 3 степени в качестве единственного проявления токсичности, ограничивающего дозу, в обеих исследуемых когортах. Исследователи ожидали такой токсичности, связанной с лечением, - интервал QT более 500 мс, — основываясь на результатах доклинических исследований на животных.

Лимитирующее дозу удлинение интервала QT наблюдалось при уровнях доз 226 мг каждые 12 часов и 339 мг каждые 12 часов в группе монотерапии и 113 мг каждые 12 часов и 226 мг каждые 12 часов в группе лечения дополнительными сильными ингибиторами CYP3A4.

Исследователи установили рекомендуемые дозы ревумениба в 226 мг каждые 12 часов и 276 мг каждые 12 часов в группе монотерапии и 113 мг каждые 12 часов и 163 мг каждые 12 часов в группе лечения дополнительными сильными ингибиторами CYP3A4, после пересмотра предварительно определенного протокола исследования.

Показатели ответа, наблюдаемые при применении ревумениба, “являются самыми высокими, которые мы наблюдали при любой монотерапии, применяемой для лечения [этих] групп резистентных лейкозов... у пациентов, получавших несколько линий терапии”, - сказал Исса Healio.

В отдельном исследовании оценивались механизмы резистентности к ревуменибу.

Исследователи проанализировали образцы костного мозга 31 пациента — как ответивших, так и не ответивших на терапию, — которые получали лечение этим препаратом более 56 дней.

Они обнаружили, что 39% пациентов стали устойчивыми к ревуменибу после развития мутаций в MEN1 – гене, ответственном за передачу сигналов о выработке белка менина.

“Эти мутации ослабляют связывание лекарственного средства с мишенью, генерируя структурные нарушения, которые влияют на связывание малых молекул, но не на взаимодействие с естественным лигандом MLL1, и предотвращают индуцированное ингибиторами вытеснение менина и MLL1 из хроматина”, - пишут исследователи.

В настоящее время проводится регистрация пациентов на 2-ю фазу исследования ревумениба. Исследователи и спонсор ожидают будущих испытаний ревумениба в комбинации с другими видами терапии для лечения как подтипов этого лейкоза, так и других лейкозов, чувствительных к ингибированию менина, в различных лечебных учреждениях.

Список литературы:

1. Amorosi D. Menin inhibitor produces high response rates in certain acute leukemia subtypes // Healio (16.03.2023)

Вернуться к новостям