Удар по печени: последствия у пациентов с COVID-19

По мере развития пандемии новой коронавирусной инфекции наши знания о ней пополняются. Так, если в начале пандемии внимание врачей было приковано преимущественно к поражению респираторной системы, то сегодня стало совершенно очевидным, что не меньшую роль играет и поражение желудочно-кишечного тракта. Однако, несмотря на множество публикаций по данной теме, появившихся в последнее время в профессиональной печати, вопрос о поражении печени у пациентов с COVID-19 остается освещенным недостаточно. Восполнить этот пробел решили зарубежные коллеги, которые недавно опубликовали обширную статью на эту тему в журнале Нepatology Соmmunications (Martinez M.A., Franco S. Impact of COVID- 19 in Liver Disease Progression)¹. Предлагаем вам, уважаемые коллеги, ознакомиться с переводом этой статьи (с некоторыми сокращениями).

Пандемия коронавирусной инфекции (SARS-CoV-2) подчеркивает важность эффективного иммунного ответа хозяина. Между тем, активное участие в регулировании иммунного гомеостаза принимает печень. Она предотвращает системное распространение микробных и пищевых антигенов, поступающих из кишечника, а также обеспечивает синтез растворимых молекул, необходимых для эффективного иммунного ответа. Таким образом, повреждение печени может привести к нарушению иммунного надзора за счет снижения синтеза в печени белков, участвующих в реакциях врожденного иммунитета и распознавании молекулярных паттернов, связанных с патогенами. Важно отметить, что иммунная дисфункция, связанная с печенью, может повысить восприимчивость к инфекциям.

В этом контексте неудивительно, что пациенты с хроническими болезнями печени (ХБП), особенно с декомпенсированным циррозом печени, подвергаются более высокому риску заболеваемости и смертности, связанных с COVID-19. Сочетание инфекции SARS-CoV-2 и цирроза печени, по-видимому, является смертельным дуэтом, вероятно, из-за сочетания биологических процессов, характеризующихся иммунной дисрегуляцией. Важно отметить, что трансплантация печени восстанавливает ее функцию у пациентов с декомпенсированным циррозом, тем самым снижая риск смертности от COVID-19 по сравнению с общей популяцией.

В дополнение к плохому прогностическому влиянию ХБП у пациентов с COVID-19, инфекция SARS-CoV-2 может также негативно повлиять на состояние печени у ранее здоровых людей. Имеющиеся клинические данные указывают на то, что у пациентов с COVID-19 обычно наблюдаются аномальные функциональные тесты печени, такие как уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Однако механизмы, лежащие в основе влияния COVID-19 на функцию печени, в настоящее время изучены не полностью. В частности, остается невыясненным вопрос – может ли SARS-CoV-2 инфицировать гепатоциты. Поскольку острое повреждение печени или холестаз могут развиться в тяжелых случаях цитокинового шторма, не связанного с COVID-19, возможно, что иммунная дисрегуляция, вызванная SARS-CoV-2, может играть роль в патологии печени, связанной с COVID-19.

Влияние COVID-19 на людей со здоровой печенью

Как упоминалось ранее, у пациентов с COVID-19 обычно наблюдается повышенный уровень маркеров, связанных с повреждением печени, таких как АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза и гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ). И хотя прогностическая ценность повышенных маркеров повреждения печени у пациентов с COVID-19 остается спорной, в некоторых исследованиях было показано, что повышенные значения АСТ или АЛТ коррелируют с плохим прогнозом, в то время как в других их взаимосвязь с прогрессированием или смертностью пациентов с COVID-19 выявлена не была.

Одним из возможных механизмов повреждения печени, наблюдаемого у пациентов с COVID-19, является прямое инфицирование печени SARS-CoV-2. Однако, на гепатоцитах не были обнаружены рецепторы для SARS-CoV-2, в связи с чем отмечается что этот возбудитель не вызывает непосредственного цитопатического повреждения печени. Поскольку SARS-CoV-2 может инфицировать ткани кишечника, и у некоторых пациентов с COVID-19 (<15%) была обнаружена вирусная РНК в крови, было высказано предположение, что вирусы могут проникать в портальную циркуляцию, таким образом достигая печени, и клетки Купфера могут попытаться элиминировать вирус, вследствие чего развивается местное воспаление.

Поражение печени также может быть обусловлено гипоксией и цитокиновым штормом, который следует за инфекцией SARS-CoV-2 и связан с полиорганной недостаточностью у некоторых пациентов с COVID-19. Цитокиновый шторм также может быть связан с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием (ДВС-синдромом) и тромбоцитопенией, которые могут усугубить осложнения ДВС-синдрома, как это наблюдается при COVID-19. Соответственно, у пациентов с COVID-19 наблюдается эндотелиит в печени, микротромбы фибрина в синусоидах и активация системы комплемента. Интересно отметить, что, в отличие от пациентов с легкой формой COVID-19, у пациентов с пневмонией без COVID-19 не наблюдалось повышенных уровней АСТ, АЛТ или ГГТ, что дает основания предполагать, что у пациентов с легкой формой COVID-19 могут быть повышенные маркеры повреждения печени независимо от наличия воспаления.

Картина аномальных биохимических показателей печени при поступлении и в течение болезни у госпитализированных пациентов с COVID-19 связана с повышением уровня аминотрансфераз с преобладанием АСТ. Это открытие предполагает специфический для вируса опосредованный механизм повреждения печени. Этот результат отличается от того, что наблюдается при вирусном гепатите, который классически приводит к повреждению печени с преобладанием АЛТ. АСТ вырабатывается в мышцах, и у части пациентов с COVID-19 отмечается повышение уровня маркеров повреждения мышц. Преобладающее повышение уровня АСТ также связано с алкогольной болезнью печени, ишемией и циррозом печени, что свидетельствует о влиянии COVID-19 на печень.

В ряде исследований было показано, что изменение биохимических показателей печени было связано с тяжестью COVID-19 и клиническими исходами. Однако влияние COVID-19 на здоровую печень, по-видимому, незначительно и ограничено пациентами с тяжелой инфекцией и полиорганной недостаточностью.

Гепатотоксичность противовирусной и противовоспалительной терапии COVID-19

Другим возможным источником повреждения печени у пациентов с COVID-19 является ее медикаментозное поражение, связанное с терапией COVID-19. В одном исследовании сообщается, что среди пациентов с COVID-19, у которых при поступлении наблюдались нормальные маркеры повреждения печени, через 1 неделю после поступления почти в 50% случаев они стали аномальными. В частности, лечение лопинавиром-ритонавиром было связано с повышением уровня АСТ, АЛТ и билирубина; ремдесевир, как сообщается, индуцирует повышение АСТ и АЛТ; а ацетаминофен и гидроксихлорохин связаны с повышением ряда маркеров повреждения печени. Также к повышению уровня ферментов печени приводит лечение блокаторами рецепторов ангиотензинаа II и ингибиторами АПФ.

Эффективной терапевтической стратегией для лечения пациентов COVID-19 является применение кортикостероидов, таких как дексаметазон. Их использование позволяет значительно повысить выживаемость и снизить смертность среди госпитализированных пациентов с COVID-19 и у пациентов с умеренной или тяжелой формой COVID-19. Однако, поскольку кортикостероиды принимают участие в метаболизма холестерина и могут влиять на различные аспекты гомеостаза глюкозы, следует обратить внимание на возможное влияние этих соединений на метаболизм печени и риск развития стеатоза печени. Действительно, как было показано в одном из исследований, лечение кортикостероидами при тяжелом COVID-19 было связано со значительным повреждением печени.

Тоцилизумаб, гуманизированное моноклональное антитело против рецептора IL-6, используемое для лечения ревматоидного артрита и в настоящее время широко используемое для противодействия цитокин-опосредованному повреждению при тяжелом COVID-19, также, как известно, вызывает значительное повышение АЛТ. В одном ретроспективном наблюдательном когортном исследовании сообщалось, что в группе тоцилизумаба было зафиксированы значительно более высокие уровни АЛТ по сравнению с контрольной группой.

Наконец, антибиотики, которые в целом являются одной из наиболее распространенных причин лекарственно-индуцированного повреждения печени, может также способствовать повреждению печени у пациентов с COVID-19.

Оказывают негативное влияние на состояние печени и противовирусные препараты. Недавно в ретроспективном исследовании, включавшем 1040 пациентов с COVID-19, был обнаружен повышенный уровень АЛТ/АСТ у 22,6% участников исследования. В этой когорте применение лопинавира–ритонавира с рибавирином или без него, ИФН-β и/или кортикостероидов было независимо связано с повышением уровня АЛТ/АСТ.

Фавипиравир является пероральным ингибитором широкого спектра вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, который одобрен для лечения гриппа в Японии и проявляет умеренный эффект против COVID-19. Препарат, по-видимому, хорошо переносится. Однако случай холестатического повреждения печени, вызванного фавипиравиром, был описан у человека с предыдущим повреждением печени из-за алкогольной болезни печени.

Жировая болезнь печени (жировой гепатоз) и прогрессирование COVID-19

Высокая распространенность неалкогольной жировой болезни печени НАЖБП и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) во всем мире, которые затрагивают примерно 25% мирового населения, неизбежно приводит к тому, что НАЖБП/НАСГ будут пересекаться с COVID-19. НАЖБП ассоциирована с ожирением и другими метаболическими нарушениями, связанными с образом жизни (например, диабетом 2 типа). С начала пандемии COVID-19 было выявлено, что ожирение и диабет связаны с неблагоприятным прогнозом заболевания. В исследовании, которое включало 31 461 взрослого с COVID-19 было показано, что умеренное/тяжелое заболевание печени было достоверно связано со смертностью. В аналогичном исследовании на материале 2780 пациентов с COVID-19 заболевание печени также было достоверно связано со смертностью (ОР 2,8; 95% ДИ 1,9-4,0).(64). Как сообщается, по сравнению с пациентами без НАЖБП, пациенты с НАЖБП, демонстрируют более высокий риск прогрессирования заболевания (6,6% против 44,7%), более высокую вероятность нарушения функции печени в период от поступления до выписки (70% против 11,1%) и более длительное время выделения вируса (17,5 ± 5,2 дня против 12,1 ± 4,4 дня). Таким образом, широкая глобальная распространенность НАЖБП свидетельствует о том, что значительная часть населения подвержена риску тяжелого COVID-19.

Поскольку прогноз НАЖБП определяется на основе тяжести фиброза печени, считалось, что у пациентов с НАЖБП с более высокими показателями неинвазивного фиброза печени может отмечаться более высокий риск тяжелого COVID-19. Действительно, риск тяжелого COVID-19 значительно выше у пациентов с НАЖБП, у которых был диагностирован стеатоз печени на основании компьютерной томографии (ОР 4,32; 95% ДИ 1,94-9,59) или с промежуточным или высоким индексом фиброза-4 (FIB-4) (ОР 5,73; 95% ДИ от 1,84 до 17,9), независимо от сопутствующих метаболических нарушений. Кроме того, среди пациентов с COVID-19 потребность в искусственной вентиляции легких была независимо связана с ожирением, сахарным диабетом и FIB-4 ≥ 2,67, а FIB-4 ≥ 2,67 также было связано с увеличением 30-дневной смертности.

Заболевания печени, связанные с употреблением алкоголя

Алкогольная болезнь печени (АБП) независимо ассоциируется с повышенным в 1,8 раза риском смертности у пациентов с COVID-19. Кроме того, у пациентов как с АБП, так и с COVID-19, по-видимому, наблюдается более тяжелое повреждение печени, поскольку доля пациентов без цирроза составляет всего 6% среди пациентов с АБП по сравнению с 62% среди пациентов с НАЖБП. В одном из исследований было показано, что риск тяжелого COVID-19 был значительно связан с алкогольным повреждением печени и алкогольным циррозом печени.

COVID-19 у пациентов с циррозом и раком печени

Как обсуждалось ранее, цирроз печени связан с иммунной дисфункцией, что, в свою очередь, ассоциируется с неблагоприятным прогнозом при COVID-19. У пациентов с тяжелой декомпенсированной формой цирроза печени иммунная дисфункция, связанная с циррозом, может перейти от преимущественно провоспалительной к преимущественно иммунодефицитной. Анализ данных 745 пациентов с ХБП, инфицированных SARS-CoV-2 из 29 стран, показал, что цирроз печени был достоверно связан со смертностью (OR, 9,32; 95% ДИ, 4,80-18,08). Среди 745 пациентов умерло 150 (20%), из которых у 123 был диагностирован цирроз печени. Важно отметить, что основной причиной смерти было повреждение легких, и только 19% пациентов умирали из-за осложнений, связанных с циррозом. Это открытие убедительно свидетельствует о том, что цирроз является движущей силой в развитии травм легких, и эта взаимосвязь может быть опосредована иммунной дисфункцией, связанной с циррозом.

Ранее было установлено, что цирроз печени был связан с нарушением реакции на вакцины против пневмококка и вируса гепатита В (HBV), что свидетельствует о возможных неблагоприятных реакциях на вакцинацию против SARS-CoV-2. Потенциальными механизмами, связывающими цирроз с тяжелым течением COVID-19, являются усиление системного воспаления, связанная с циррозом иммунная дисфункция, коагулопатия и дисбиоз кишечника. Поскольку состав микробиоты кишечника играет роль в регулировании степени тяжести COVID-19, возможно, путем модуляции иммунных реакций хозяина, а цирроз характеризуется изменениями в составе микробиоты кишечника, можно предположить связь между микробиотой, циррозом и тяжестью COVID-19.

Интересно, что у пациентов с циррозом печени отмечался более низкий риск инфекции SARS-CoV-2. Анализ 88 747 COVID-19-позитивных лиц показал, что у пациентов с циррозом была меньшая вероятность положительного результата теста, чем у пациентов без цирроза (8,5% против 11,5%; ОР 0,83; 95% ДИ 0,69-0,99). Как было описано ранее, у пациентов с циррозом наблюдалась повышенная 30-дневная смертность и показатели вентиляции (17,1% и 13,0% соответственно), у них в 4,1 раза чаще проводилась механической вентиляции, и они в 3,5 раза чаще умирали. В другом ретроспективном исследовании у пациентов с циррозом печени и инфекцией SARS-CoV-2 30-дневная смертность составила 34%. Этот повышенный уровень смертности может быть связан со средним возрастом исследуемой популяции (67 лет; межквартильный диапазон 61-74).

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является шестым по распространенности видом рака в мире, на его долю приходится почти 6% всех случаев рака. Основываясь на иммунной дисфункции, вызванной инфекцией SARS-CoV-2, можно предположить, что пациенты с ГЦК могут быть более восприимчивы к воздействию COVID-19, чем пациенты с другими видами рака. В целом, у онкопациентов с COVID-19, по-видимому, имеется более высокая вероятность необходимости инвазивной вентиляции или смерти (39%) по сравнению с пациентами с COVID-19 без рака (8%). Кроме того, лечение рака связано с более высоким риском нежелательных явлений COVID-19 (отношение рисков = 4,1).

В начале пандемии высказывались опасения, что у пациентов после трансплантации печени может отмечаться повышенный риск неблагоприятных исходов после инфекции SARS-CoV-2. Однако в международной когорте из 151 взрослого реципиента трансплантации с COVID-19, факт трансплантации не был связан со смертностью. Однако, в другом исследовании было показано, что повреждение печени во время COVID-19 у реципиентов трансплантации печени было значительно связано со смертностью (или 6,91; 95% ДИ от 1,68 до 28,48). Важно отметить, что снижение иммуносупрессии во время COVID-19 у этих реципиентов не увеличивало риск смертности или отказа трансплантата.

Влияние COVID-19 на вирусный гепатит

В настоящее время остается неясным, может ли вирус гепатита В (HBV) и/или гепатита С (HCV) влиять на восприимчивость к SARS-CoV-2. По-видимому, оба возбудителя редко выявляются среди пациентов, госпитализированных с COVID-19; однако, на сегодняшний день подобных исследований мало. Аналогичным образом, дефицит данных затрудняет оценку влияния инфекции HBV и/или HCV на тяжесть COVID-19.

В исследовании, проведенном в Китае, HBV-инфекция была выявлена у 12,2% (15 из 123) пациентов с COVID-19. При этом исследователи показали, что HBV-инфекция была связана с более тяжелым течением и более высоким уровнем смертности таких пациентов (13,3% по сравнению с 2,8%). Однако два других ретроспективных исследования из Китая (где наблюдается высокая частота инфекции HBV) не обнаружили доказательств того, что коинфекция SARS-CoV-2/HBV может усугубить повреждение печени или увеличить длительность госпитализации. Однако, лимфопения, вызванная SARS-CoV-2 или использованием иммуносупрессивной терапии (например, кортикостероидов), может представлять риск для пациентов с инфекцией HBV. В проспективном когортном исследовании сообщалось о низком риске реактивации HBV у пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19, которые получали иммуносупрессивную терапию.

Выводы

Повреждение печени и ХБП связаны с тяжестью и смертностью COVID-19, поэтому определение показателей повреждения печени, включая печеночные ферменты, фиброз печени и стеатоз печени, может быть приоритетным в качестве прогностических маркеров тяжести COVID-19. Особое внимание следует также уделять скринингу и лечению лиц с ХБП (ГЦК, вирусный гепатит, НАЖБП/НАГС и ХБП).

Пациенты с ХБП, особенно с циррозом или прогрессирующим поражением печени, должны быть в приоритете для вакцинации против SARS-CoV-2. Последующее наблюдение за вакцинированными пациентами с ХБП может дать дополнительные сведения о нарушении иммунного ответа у этих людей.

Долгосрочное воздействие COVID-19 на печень требует дальнейшего изучения.