Онкология: обзор отечественных публикаций. Октябрь-2022

Приветствуем всех коллег-онкологов в нашем блоге. Предлагаем вам ознакомиться с обзором отечественных публикаций за последние месяцы.

1. Алкализация опухолевого микроокружения: есть ли перспективы в качестве мишени терапии? (Богданов А.А., Богданов Ан.А., Моисеенко В.М.)

Ацидоз опухоли является одним из признаков рака. Использование гликолиза в качестве основного источника продукции АТФ из-за метаболического перепрограммирования злокачественных клеток делает их внутриклеточный рН щелочным, а внеклеточный – кислым. Метаболическое перепрограммирование и закисление опухолевого микроокружения являются частью общей защиты, которая позволяет злокачественным клеткам выживать, пролиферировать, распространяться и становиться устойчивыми к терапии. Повышенная кислотность опухоли также может быть связана с неблагоприятным прогнозом для онкологических больных, и клиницисты должны учитывать это при диагностике и определении оптимального лечения.

С другой стороны, инверсия градиента pH в опухолях может быть их слабым местом, что позволит разработать новые многообещающие методы терапии. Фармакологическое ингибирование путей регуляции pH, или буферная алкализация опухоли представляются перспективными вариантами лечения рака. Алкалинизирующая терапия не противоречит стандартным методам лечения и уже сегодня может применяться в комплексе с ними для повышения эффективности. В настоящей работе авторы попытались обобщить базовые знания о повышенной кислотности опухоли и связанных с ней возможных опциях терапии рака.

Например, авторы считают одним из оптимальных способов снижения продукции лактата ингибирование лактатдегидрогеназы А (LDHA). Такой подход обеспечивает одновременное ограничение синтеза лактата как за счет гликолиза, так и за счет глутаминолиза. Но, к сожалению, клиническое применение таких ингибиторов может быть ограничено из-за неселективной токсичности или сложных взаимодействий с другими клеточными компонентами.

Альтернативным способом регулирования кислотности опухоли может быть фармакологическое ингибирование митохондриальной активности или белков, ответственных за регулирование pHi, например, протонной помпы Н+/K+-АТФазы, натрий-протонного антипортера 1 (NHE1), САIX. Авторы считают, что совместное использование ингибиторов импорта лактата имеет хороший терапевтический потенциал.

Еще одним способом воздействия на кислотность опухоли является ее алкализация (нейтрализация) с использование буферных систем, таких как гидрокарбонат натрия. Доклинически было показано, что пероральное введение гидрокарбоната натрия и других буферных агентов повышает эффективность доксорубицина и митоксантрона, уменьшает инвазию и метастазирование различных экспериментальных (в том числе спонтанных) опухолей, но не влияет на рост первичных опухолей. Нейтрализация кислотности опухоли также улучшала противоопухолевую эффективность моноклональных антител против CTLA-4 и PD-1 и эффект адоптивного трансфера Т-лимфоцитов в экспериментах с использованием моделей меланомы B16 и рака поджелудочной железы Panс02. Тем не менее, первые клинические исследования этой стратегии потерпели неудачу.

В заключении авторы констатируют, что необходимы дальнейшие исследования в данной области, которые должны привести к значимым результатам в терапии рака.

2. Роль D2, D3 лимфодиссекций в хирургии рака ободочной кишки (Дженкова Е. А., Мирзоян Э. А., Маслов А. и др.)

Основным методом лечения пациентов с опухолями ободочной кишки остается хирургический, а определение объема оперативного вмешательства и уровня лимфодиссекции остается актуальной проблемой современной онкопроктологии.

Впервые в Японии была предложена классификация групп лимфатических узлов (л.у.) в зависимости от уровня лимфооттока и расположения по отношению к магистральным сосудам. Согласно нумерации групп л.у. по Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) все лимфатические узлы пронумерованы трехзначными цифрами. При опухолях правосторонней локализации удаляются все группы л.у., располагающиеся вдоль ветвей верхней брыжеечной артерии, а при опухолях левой половины ободочной кишки – все л.у., находящиеся вдоль ствола нижней брыжеечной артерии. Наличие пораженных л.у. важно для оценки прогноза и дальнейшего определения необходимости проведения адъювантной терапии.

В литературе имеется данные, которые свидетельствуют о хороших результатах оперативных вмешательств, которые выполнены с использованием принципов эмбрионально-ориентированной хирургии и тотальной мезоколонэктомии. В некоторых европейских странах и Северной Америке D3 лимфодиссекция (расширенная лимфодиссекция) не выполняется в повседневной практике, в отличие от ряда восточных стран. Однако, уровень перевязки сосудов остается предметом научных споров.

Цель данного обзора: провести анализ имеющейся литературы, посвященной проблеме выбора уровня лимфодиссекции в хирургии рака ободочной кишки (РОК).

Проанализировав имеющуюся на сегодняшний день литературу, авторы пришли к следующим выводам. С одной стороны, доказана связь между количеством удаленных л.у. и более точным определением N статуса, что важно для оценки клинического прогноза и дальнейшего определения необходимости проведения адъювантной терапии. С другой стороны, неоспоримым является факт, что D3 лимфодиссекция может увеличить риск интраоперационного повреждения сосудов. Таким образом, в следствии отсутствия убедительной доказательной базы, на их взгляд, сложно рассуждать о преимуществах и отдаленных результатах выполнения D2 и D3 лимфодиссекций в хирургии РОК. Набор пациентов в некоторые крупные исследования продолжается и по сей день, а публикация результатов других ожидается в ближайшее времени.

3. Рецидив рака яичников с поражением лимфатических узлов: хирургия или химиотерапия? (Стилиди И.С., Егенов О.А., Неред С.Н. и др.)

Цель. Провести сравнительный анализ отдаленных результатов лечения пациенток, подвергнутых хирургическому лечению в комбинации с системной химиотерапией (ХТ), с контрольной группой больных, получивших только ХТ 2-й линии без хирургического лечения при рецидиве рака яичников (РЯ) с поражением лимфатических узлов (ЛУ), а также поиск прогностических факторов, благоприятно влияющих на время без прогрессирования (ВБП) и продолжительность жизни (ПЖ).

Материалы и методы. В ретроспективный анализ включены больные в возрасте до 75 лет, подвергнутые хирургическому лечению или получившие только ХТ 2-й линии без оперативного вмешательства по поводу изолированного рецидива в ЛУ или сочетанной формы рецидива РЯ, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» с 2005 по 2020 г. Всем больным ранее проведено комбинированное лечение по поводу первичного РЯ.

Критерии исключения: отсутствие поражения ЛУ при рецидиве РЯ, первично-множественные злокачественные опухоли, рецидивы неэпителиальных опухолей яичников, наличие сопутствующей патологии в фазе декомпенсации и отсутствие информации о полученном лечении по поводу рецидива РЯ и даты последующего прогрессирования, смерти или последнего наблюдения.

Первичная конечная точка исследования – ВБП, а вторичная конечная точка – ПЖ.

Результаты. В окончательный анализ включены 214 пациенток, которые впоследствии поделены на 2 основные группы: исследуемую группу составили больные (n=123; 57,5%), подвергнутые повторной циторедукции + системной ХТ, а в контрольную группу включены пациентки (n=91; 42,5%), получившие только ХТ 2-й линии. В общей популяции пациенток медиана бесплатинового интервала составила 14,0 мес. Платиночувствительный рецидив РЯ развился у 88,3% (189/214) больных, а платинорезистентный рецидив наблюдался в 11,7% (25/214) случаев. В исследуемой группе полная повторная циторедукция достигнута у 70,7% (87/123) пациенток, а неполная – у 29,3% (36/123) больных.

Все (n=91) больные в контрольной группе получили ХТ 2-й линии в запланированном объеме. Подавляющему большинству пациенток проведена платиносодержащая ХТ 2-й линии – 87,9% (188/214) больных. Медиана наблюдения равнялась 33,0 (диапазон 0,7–174,0) мес.

Отдаленные результаты в группе полной циторедукции достоверно выше – медиана ВБП и ПЖ составила 30,0 и 87,0 мес соответственно, однако в группе неполной циторедукции отдаленные результаты статистически значимо хуже: медиана ВБП и ПЖ составила 10,0 и 29,0 мес против 12,0 и 36,0 мес соответственно в контрольной группе пациенток. Хирургическое лечение в комбинации с ХТ при платинорезистентном рецидиве РЯ не улучшило отдаленные результаты лечения: медиана ВБП оказалась одинаковой в обеих группах – 7,0 мес, а медиана ПЖ составила 24,0 мес против 21,0 мес в контрольной группе (р=0,372).

Заключение. Только полная повторная циторедукция в комбинации с системной ХТ приводит к улучшению отдаленных результатов лечения по сравнению с неполной циторедукцией и только системной ХТ 2-й линии. Неполная повторная циторедукция, несмотря на комбинацию с системной ХТ, ухудшает прогноз и не улучшает результаты только лекарственной терапии пациенток с платиночувствительным рецидивом РЯ. Комбинированное лечение (хирургия + ХТ) при платинорезистентном рецидиве РЯ не приводит к улучшению отдаленных результатов лечения.

4. Клинический случай повторного применения PARP-ингибиторов у больной с mBRCA-ассоциированным раком яичников (Виллерт А.Б., Коломиец Л.А., Фесик Е.А. и др.)

Актуальность. Серозная карцинома высокой степени злокачественности (HG) – наиболее распространенный подтип рака яичника. Частота герминальных мутаций BRCA1,2 наибольшая при HG серозном раке яичников. Пациентки с герминальными мутациями генов BRCA более склонны реагировать на химиотерапию на основе платины. Клинические исследования демонстрируют эффективность PARP-ингибиторов в лечении BRCA-ассоциированного рака яичника. Повторное назначение курсов поддерживающей терапии PARP-ингибиторами после ответа на химиотерапию на основе препаратов платины демонстрирует увеличение выживаемости без прогрессирования независимо от BRCA-статуса и является актуальным для изучения с точки зрения понимания развития молекулярных механизмов резистентности к препаратам платины и ингибиторам PARP, а также с позиций разработки новых методов преодоления резистентности.

Описание клинического случая. Больная П., 44 лет, находится под наблюдением в НИИ онкологии Томского НИМЦ с июля 2011 г. По месту жительства 15.07.11 выполнена оптимальная циторедуктивная операция в объеме экстирпации матки с придатками, оментэктомии. Гистологически данные за серозную карциному высокой степени злокачественности (НG). Установлен диагноз: РЯ Ic cтадии (Т1сNxM0).

Через 39 мес после завершения первичного лечения выявлен рецидив. Учитывая наличие герминальной мутации гена BRCA1 и полный клинический ответ на препараты платины, через 8 нед после завершения противорецидивного лечения начата поддерживающая терапия PARP-ингибитором олапарибом в дозе 400 мг × 2 раза/день. Продолжительность лечения PARP-ингибитором составила 37 мес., после чего был выявлен второй рецидив. Было проведено несколько курсов противорецидивной терапии. Общая выживаемость на данном этапе составила 93 мес. С учетом полного ответа на лечение 22.03.19 вновь начата поддерживающая терапия олапарибом в дозе 800 мг/сут ежедневно. Общая выживаемость составила 112 мес.

Данное наблюдение BRCA-ассоциированного наследственного рака яичников демонстрирует эффективность и хорошую переносимость PARP-ингибитора в поддерживающем режиме после терапии первого рецидива на протяжении 37 мес, а также повторное назначение PARP-ингибиторов после лечения второго рецидива. Курс повторной терапии был непродолжительным и сопровождался развитием множественной лекарственной устойчивости.

Заключение. Наличие мутаций генов BRCA1,2 является обоснованием для поддерживающей терапии PARP-ингибиторами, которые рассматриваются в качестве дополнительной опции поддерживающей терапии, улучшающей результаты лечения рака яичников. Повторное назначение PARP-ингибиторов при последующих рецидивах рака яичников рассматривается в качестве возможной терапевтической опции. Расшифровка молекулярных механизмов устойчивости к PARP-ингибиторам имеет значение для разработки новых методов преодоления химиорезистентности, повторного восстановления чувствительности опухоли к препаратам платины или PARP-ингибиторам.

На этом обзор завершен. До новых встреч.