Коинфекция туберкулез/COVID-19 - вопросов больше, чем ответов

Во время пандемии COVID-19 многие пациенты с хроническими заболеваниями страдают от ограниченного доступа к услугам здравоохранения из-за использования ресурсов, как технических, так и финансовых, преимущественно для подавления коронавирусной пандемии. Среди них – пациенты с туберкулезом (ТБ).

Данные о влиянии туберкулеза на тяжесть и смертность от COVID-19 неясны, а литературные сообщения часто противоречивы. В обзоре литературы, недавно опубликованном в журнале Infez Med, авторы приводят литературные данные об изменении эпидемиологии обеих инфекций, особенностях иммунитета, влиянии вакцины БЦЖ на пациентов с COVID-19, а также влиянии ТБ на прогноз коронавирусной инфекции¹. Предлагаем вашему вниманию, уважаемые коллеги, обзор этой публикации.

Эпидемиология.

Эпидемиология туберкулеза претерпела существенные изменения за последние десятилетия, с медленным снижением примерно на треть как заболеваемости, так и смертности. Эта положительная тенденция к сокращению была обращена вспять во время пандемии COVID-19 со всеми последствиями, которые могут быть обусловлены длительными карантинами, ограничениями и сокращением доступа к здравоохранению, что привело к сокращению доступа к медицинским услугам по борьбе с туберкулезом.

Это сокращение тестирования на туберкулез подтверждается последним глобальным докладом ВОЗ по туберкулезу, в котором показано снижение на 18% числа зарегистрированных случаев туберкулеза в 2020 году по сравнению с 2019 годом, с 7,1 млн до 5,8 млн, и сокращение на 24% в десяти наиболее пострадавших странах с высоким бременем туберкулеза, что отодвигает на десятилетие реализацию плана по искоренению туберкулеза в мире.

Считается, что около трети населения мира страдает латентным туберкулезом, который может перейти в активный туберкулез у людей с ослабленным иммунитетом и сопутствующими заболеваниями. Недавние данные свидетельствуют о том, что подавление клеточно-опосредованного иммунитета, вызванного SARS-CoV-2, вызывает активацию латентного туберкулеза, что приводит к возможному серьезному препятствию на пути к ликвидации туберкулеза к 2035 году. При наихудшем сценарии в период 2020-2024 годов в Китае, Индии и Южной Африке ожидается дополнительно 201,595 случаев смерти от туберкулеза (с диапазоном 123,523–301,553), что приведет к увеличению совокупной смертности от туберкулеза на 8-14%.

Перебои в работе органов здравоохранения и ограничения, связанные с пандемией COVID-19, также оказали серьезное влияние на лечение туберкулеза. В глобальном докладе ВОЗ по туберкулезу за 2021 год отмечается сокращение на 15% числа людей, получающих лечение от ТБ с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ), а также сокращение на 21% числа людей, получающих профилактическую терапию от латентной туберкулезной инфекции.

Данные о коинфекции COVID-19/ТБ очень ограничены: первые анализы показали, что Sars-CoV-2 не играет определяющей роли в прогрессировании от туберкулезной инфекции к туберкулезному заболеванию. При этом недавний метаанализ показал, что общий путь нарушения регуляции иммунных реакций у туберкулеза и COVID-19 приводит к двойному риску развития более тяжелых форм COVID-19 и прогрессирования заболевания туберкулезом.

Расчет реального воздействия пандемии COVID-19 сложен как из-за того, что методы, используемые для оценки смертности от туберкулеза, основаны на косвенных оценках, так и из-за того, что во многих странах с высоким бременем туберкулеза количество уведомлений о случаях заболевания невелико. Кроме того, учитывая высокую долю случаев смерти от туберкулеза без установления диагноза, даже вне пандемии, сбои в работе служб диагностики и профилактики туберкулеза с последующим сокращением тестирования на туберкулез, вероятно, приведут к занижению показателей смертности от туберкулеза.

Данные о распространенности туберкулеза и коинфекции COVID-19 немногочисленны: считается, что в странах с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом распространенность этой инфекции (в прошлом или в настоящее время) колеблется примерно от 2% до 8% среди госпитализированных пациентов с COVID-19.

Иммунология коинфекции COVID-19/ТБ

Sars-CoV-2 и MБТ (микобактерия туберкулеза) имеют много общих патогенетических путей. Хотя оба патогена могут проникать в несколько органов с системным распространением, они поражают в первую очередь легкие, поскольку передаются воздушно-капельным путем. Как и MБТ, SARS-CoV-2 инфицирует и размножается внутри реснитчатых секретирующих слизь клеток бронхиального эпителия, альвеолярных клеток II типа и макрофагов в легких. Попав в легкие, оба патогена вызывают нарушение регуляции выработки провоспалительных цитокинов, что приводит к цитокиновому шторму, вызванному главным образом моноцитами, что приводит к активации нейтрофилов, усугубляя повреждение легких. Кроме того, при первоначальном повреждении легких активируются Т-хелперные клетки типа 1 (Th1), еще больше увеличивая долю клеток, проникающих в легкие, и приводя к системной лимфопении, которая заканчивается чрезмерной выработкой активных форм кислорода и секрецией протеазы, изменяя проницаемость сосудов и приводя к отеку легких со сниженной способностью к диффузии кислорода и более высокой уязвимости к вторичным инфекциям.

Помимо клеток легких, как SARS-CoV-2, так и MБТ имеют тенденцию поражать иммунные клетки, приводя к аберрантной выработке цитокинов и нарушая способность макроорганизма поддерживать нормальное функционирование иммунной системы.

Процессу заражения способствует способность, общая для обоих этих патогенов, избегать иммунных реакций, используя такие стратегии, как подавление реакции интерферона, регуляция передачи сигналов цитокинами, затруднение презентации антигена и модуляция путей гибели клеток.

Серьезное снижение иммунитета, опосредованного CD4+ Т-клетками, вызванное Sars-CoV-2, приводит к снижению выработки цитокинов, включая интерлейкин (IL)-2, IL-4, IL-5 и IL-13, ответственных за прогрессирование латентного туберкулеза в активное заболевание. С другой стороны, инфекция MБТ увеличивает экспрессию ангиотензинпревращающего фермента 2, входного рецептора для SARS-CoV-2, резко увеличивая вероятность заражения COVID-19.

Возможное влияние вакцины БЦЖ на COVID-19

Механизмы, с помощью которых БЦЖ индуцирует перекрестную защиту от других респираторных заболеваний, связаны с клетками врожденной иммунной системы. Неспецифическая способность вакцины БЦЖ защищать от инфекции дыхательных путей, как вирусной, так и бактериальной природы, как широко продемонстрировано в литературе, также может относиться к SARS-CoV-2. Предполагается, что этот эффект связан с “тренированным иммунитетом”, создаваемым вакцинами БЦЖ, который защищает от неспецифических инфекций. Как сообщается во многих исследованиях, смертность и заболеваемость от COVID-19 оказалась значительно ниже в странах с обязательными программами вакцинации БЦЖ.

Рандомизированное клиническое исследование III фазы ACTIVATE (NCT03296423) подтвердило, что недавняя вакцинация БЦЖ у пожилых людей (> 65 лет) защищает от новых инфекций, снижает частоту новых инфекций среди них, продлевает время до повторного заражения (16 недель против 11 недель) и снижает на 79% риск заражения одной новой респираторной инфекцией в течение 12 месяцев. Было высказано предположение, что эта защита индуцируется тренированным иммунитетом за счет провоспалительных цитокинов, таких как IL-10 TNFα и IL1-β.

С другой стороны, другие исследования продемонстрировали отсутствие корреляции между снижением числа инфекций SARS-CoV-2 и количеством взрослых, вакцинированных БЦЖ, что позволяет предположить, что вакцина БЦЖ не препятствует инфицированию молодых людей. Недавнее ретроспективное обсервационное исследование, проведенное среди медицинских работников в Лос-Анджелесе, продемонстрировало, что вакцинация БЦЖ в анамнезе была связана с более легким течением COVID-19, и значительно более низким титром антител против SARS-CoV-2 (IgG).

Влияние ТБ на прогноз COVID-19

В отличие от сопутствующих заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), цереброваскулярные заболевания, гипертония, диабет и сердечно-сосудистые заболевания, которые представляют собой факторы риска прогрессирования COVID-19, приводящие к смертности в 4,6%, влияние туберкулеза на тяжесть течения и смертность от COVID-19 неясно.

Обширный метаанализ, включавший 6 крупных исследований, показал, что туберкулез не был связан с повышенным риском смертности у пациентов с COVID-19, хотя был связан с повышенным в 2,10 раза риском развития тяжелого COVID-19. Это может быть связано с хроническим поражением легких из-за туберкулеза, более низкой устойчивостью к вирусам и частой тенденцией к развитию острого респираторного дистресс-синдрома в ответ на коронавирусную инфекцию.

Итальянские исследователи на примере 20 больных туберкулезом не выявили значительного клинического ухудшения в случаях ТБ/COVID-19 (летальность 5%).

В заключение можно отметить, что многие аспекты развития туберкулезной инфекции в период пандемии COVID-19 остаются выясненными не до конца и нуждаются в дальнейшем изучении.