Гематология: обзор зарубежных новостей. Январь-2023

Здравствуйте, уважаемые коллеги. Ознакомьтесь пожалуйста с кратким обзором зарубежных новостей за январь.

1. FDA approves Jaypirca for advanced mantle cell lymphoma (Valcarcel M.)

FDA предоставило ускоренное одобрение пиртобрутинибу для лечения некоторых пациентов с прогрессирующей мантийно-клеточной лимфомой (МКЛ). Пиртобрутиниб (Jaypirca, Eli Lilly) является селективным нековалентным ИТКБ. Показания относятся к применению препарата взрослыми с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием, которые уже получиали по крайней мере две линии системной терапии, включая ингибитор тирозинкиназы Брутона (ИТКБ).

FDA основало одобрение на результатах исследования BRUIN фазы 1/фазы 2, в котором приняли участие 120 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной МКЛ, получавших ковалентный ИТКБ. Пациенты получали в среднем три (диапазон 1-9) предшествующих курса терапии.

Участники исследования получали 200 мг пиртобрутиниба один раз в день до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Исследователи сообщили о 50% общей частоте ответов и 13% полной частоте ответов.

Анализ безопасности включал 128 пациентов с МКЛ, среди которых 4,7% потребовалось снижение дозы, 32% потребовалось прерывание лечения и 9% прекратили лечение из-за побочных реакций. Более трети (38%) пациентов испытывали серьезные побочные реакции, наиболее распространенными из которых были пневмония (14%), COVID-19 (4,7%), скелетно-мышечная боль (3,9%), кровотечение (2,3%), плевральный выпот (2,3%) и сепсис (2,3%).

2. Chemo in Afternoon Works Better Than in Morning, but Only in Women (Davenport L.)

По словам исследователей, проведение химиотерапии утром приводило к худшей выживаемости и более выраженной токсичности по сравнению с приемом тех же препаратов во второй половине дня. Однако эти различия были выявлены только среди пациенток-женщин.

В исследовании приняли участие 210 пациентов с впервые диагностированной диффузной крупноклеточной лимфомой (ДККЛ), которые получали схему ритуксимаб плюс циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон (R-CHOP). Пациенты, которые получали лечение преимущественно в 8:30 утра, были отнесены к утренней группе, в то время как те, кто проходил терапию преимущественно в 2:30 вечера, были отнесены к дневной группе. Утренняя группа состояла из 49 мужчин и 51 женщины, а дневная группа состояла из 74 мужчин и 36 женщин.

Данные этих пациентов с ДККЛ были сопоставлены с контрольной популяцией из 18 125 здоровых людей, которые проходили плановые медицинские осмотры в период с января 2016 по декабрь 2019 года. Плановые осмотры предоставили данные о нормальных суточных изменениях результатов гематологической лаборатории.

В целом, в выборке пациентов с ДККЛ медиана общей выживаемости составила 86 месяцев, в то время как медиана выживаемости без прогрессирования не была достигнута.

Среди женщин, которые получали химиотерапию утром, выживаемость без прогрессирования (ВБП) была ниже на 64%, а общая выживаемость – на 86% по сравнению с женщинами, которые получали химиотерапию во второй половине дня. Среди женщин, получавших лечение по утрам, также наблюдалось большее снижение интенсивности дозы, что в значительной степени объяснялось большей частотой инфекций и фебрильной нейтропении.

У мужчин никакой разницы в изучаемых показателях между утренними и дневными группами выявлено не было.

Среди женщин наблюдались большие суточные колебания показателей цельной крови и абсолютного количества нейтрофилов, чем среди мужчин. Самые низкие показатели были отмечены у женщин в утренней группе.

"Пациенткам женского пола следует, по возможности, избегать приема R-CHOP по утрам для оптимального проведения химиотерапии с максимальным ответом", - заключают авторы. "Мы планируем еще раз проверить выводы этого исследования с помощью крупномасштабного последующего исследования, которое полностью контролирует смешанные переменные, и подтвердить, оказывает ли химиотерапия аналогичные эффекты при других видах рака", - сказал старший автор.

"Поскольку время внутренних циркадных часов может сильно варьироваться в зависимости от режима сна и бодрствования человека, в настоящее время мы разрабатываем технологию для оценки времени циркадных часов по режиму сна пациента", - добавил соавтор. "Мы надеемся, что это может быть использовано для разработки индивидуальной противораковой хронотерапии".

Авторы отмечают, что они "обнаружили убедительные доказательства наличия естественной суточной лейкопении/нейтропении, которая может быть причиной, приводящей к гендерным различиям хронотерапевтического эффекта. "Принимая наши результаты во внимание, вместо равномерного увеличения дозы химиотерапии для всех пациентов, хрономодулированное введение R-CHOP для женщин может привести нас к эффективному, но безопасному увеличению дозы", - продолжают они.

3. Researchers revisit potent drug as promising treatment for acute leukemia (National University of Singapore).

Группа исследователей из Сингапурского института онкологических наук (CSI Singapore) при Национальном университете Сингапура, возглавляемая доцентом Такаоми Сандой и доктором Лим Фанг Ци, вдохнула новую жизнь в существующий препарат для борьбы с Т—клеточным острым лимфобластным лейкозом (Т-ОЛЛ).

Препарат под названием PIK-75 был разработан более десяти лет назад, но был отвергнут в пользу более новых препаратов. Теперь исследователи вновь обратили на него внимание, поскольку установили, что препарат может блокировать не один, а два важнейших пути развития Т-ОЛЛ, что позволяет им разрабатывать новые методы лечения, которые могли бы эффективно остановить болезнь.

"Современные стратегии лечения рака в основном сосредоточены на нацеливании на одну молекулу, специфичную для заболевания, такую как онкопротеин", - сказал доцент Санда, ведущий автор исследования. "Мы узнали, что способность раковых клеток выживать и размножаться поддерживается множеством механизмов, причем выявления и подавления только одного из них часто недостаточно, чтобы замедлить развитие болезни".

В целом, механизмы, которые приводят к прогрессированию заболевания, делятся на аномалии "типа А" и "типа В". Ярким примером первого является сверхэкспрессия онкогенного фактора транскрипции TAL1 — мощных белков, которые поддерживают размножение раковых клеток и преобладают почти в половине всех случаев Т-ОЛЛ у человека. Напротив, тип В характеризуется активацией аномального сигнального пути, такого как путь PI3K-AKT-PTEN — серия реакций, в которых группа белков в клетке объединяется для контроля ее функции, в конечном счете способствуя появлению раковых клеток. Эти два механизма работают сообща, поддерживая пролиферацию злокачественных Т-ОЛЛ-клеток у пациентов.

Авторы провели скрининг лекарств, чтобы найти потенциальных кандидатов, эффективных для лечения T-ОЛЛ. Среди примерно 3000 соединений PIK-75 выделялся тем, что проявлял способность блокировать активность транскрипционного фактора TAL1, а также сигнальный путь PI3K-AKT-PTEN, тем самым значительно снижая выживаемость клеток T-ОЛЛ.

К удивлению исследователей, ПИК-75 первоначально, 15 лет назад, рекламировался как ингибитор пути PI3K-AKT-PTEN, но с тех пор был предан забвению, поскольку на первый план вышли новые препараты. "ПИК-75 проявлял сильную цитотоксичность в отношении клеток T-ОЛЛ в более низких дозах по сравнению с предыдущими исследованиями с участием других типов препаратов, которые требовали более высоких концентраций для ингибирования их роста", - отметил один из соавторов.

Поскольку механизм двойного ингибирования нового препарата вполне применим в клинических условиях, исследователи в настоящее время стремятся разработать растворимый аналог препарата, который сейчас находится в нерастворимой форме, чтобы в конечном итоге его можно было вводить пациентам.

4. Efanesoctocog Alfa prevents bleeding and improves QoL in patients with severe Hemophilia A: NEJM (Baranwal M.)

Согласно результатам 3-й фазы исследования, опубликованного в Медицинском журнале Новой Англии, прием эфанезоктокогена альфа один раз в неделю пациентами с тяжелой формой гемофилии А обеспечивает лучшую профилактику кровотечений по сравнению с предварительной профилактикой. Прием препарата позволил улучшить здоровье суставов и физическое самочувствие, снизить боль и обеспечить нормальную или почти нормальную активность фактора VIII.

Известно, что Эфанезоктоког альфа обеспечивает высокую устойчивую активность фактора VIII за счет преодоления предельного периода полураспада, установленного для фактора Виллебранда. Однако, в настоящее время нет ясности в отношении безопасности, эффективности и фармакокинетики эфанезоктокогена альфа для лечения и профилактики эпизодов кровотечений у ранее лечившихся пациентов с тяжелой формой гемофилии А.

Аннет фон Дригальски из Калифорнийского университета в Сан-Диего и ее коллеги провели исследование 3-й фазы, в котором приняли участие пациенты с тяжелой формой гемофилии А в возрасте 12 лет и старше. В группе А пациентам была назначена профилактика эфанезоктокогом альфа один раз в неделю в течение 52 недель по 50 МЕ на килограмм массы тела. В группе В пациенты получали лечение эфанесоктокогом альфа по требованию в течение 26 недель с последующей профилактикой эфанесоктокогом альфа раз в неделю в течение 26 недель.

В группе А определяли среднюю годовую частоту кровотечений (первичная конечная точка); внутрибольничное сравнение проводилось между годовой частотой кровотечений во время профилактики в группе А и частотой во время предварительной профилактики фактора VIII (ключевая вторичная конечная точка). Дополнительные конечные точки включали безопасность, эпизоды кровотечения, фармакокинетику, изменения интенсивности боли, состояние суставов и физическое здоровье.

Исследователи сообщили о следующих выводах:

• В группе А, включавшей 133 пациента, средняя годовая частота кровотечений составила 0, а расчетная средняя годовая частота кровотечений составила 0,71.
• Наблюдалось снижение средней годовой частоты кровотечений с 2,96 до 0,69, что свидетельствует о превосходстве по сравнению с предварительной профилактикой фактора VIII.
• Группа В состояла в общей сложности из 26 пациентов. Одна инъекция эфанезоктокогена альфа в общей популяции почти разрешила все эпизоды кровотечения (97%).
• Еженедельная профилактика эфанезоктокогеном альфа обеспечивала среднюю активность фактора VIII выше 40 МЕ на децилитр в течение большей части недели и 15 МЕ на децилитр на 7-й день.
• Пятьдесят две недели профилактики эфанезоктокогом альфа (группа А) улучшили физическое самочувствие и состояние суставов, снизила интенсивность боли.
• Эфанезоктоког альфа показал приемлемый профиль безопасности  в общей исследуемой популяции, не было обнаружено развития ингибиторов фактора VIII.

"Наши результаты показывают, что прием эфанезоктокогена альфа один раз в неделю, благодаря поддержанию высокой устойчивой активности фактора VIII, обеспечил существенное улучшение качества жизни и клинических исходов у пациентов с тяжелой формой гемофилии А", - заключают исследователи.

Это была последняя новость сегодняшнего обзора. До новых встреч.