Гематология: обзор зарубежных новостей. Сентябрь

Здравствуйте, уважаемые коллеги. Сегодня предлагаем вам ознакомиться с небольшим обзором новостей за сентябрь.

1. Researchers use ‘humanized’ CAR T cells to improve treatment durability for patients with ALL (Amorosi D.)

Первая новость посвящена современным подходам к лечению острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Одним из многообещающих направлений является CAR Т-клеточная терапия. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило первую химерную терапию рецепторами антигенов еще в 2017 году, разрешив применение тизагенлеклейсела для лечения детей или молодых взрослых с рецидивирующим или рефрактерным В-клеточным острым лимфобластным лейкозом. Более 90% пациентов с запущенным или трудноизлечимым заболеванием первоачально реагируют на терапию CD19-направленными CAR Т-клетками. Однако, несмотря на этот ошеломляющий первоначальный успех, длительность достигнутой ремиссии вызывает озабоченность. Долгосрочные исследования показывают, что почти у половины пациентов в конечном итоге наблюдается прогрессирование заболевания.

Один из подходов к повышению долговечности CAR Т-клеточной терапии включает использование редактирования генов для “гуманизации” клеток, полученных от мышей, чтобы избежать иммунного ответа и улучшить их стойкость. Шеннон Л. Мод, кандидат наук, врач Детской больницы Филадельфии и доцент кафедры педиатрии Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании, в интервью медицинскому порталу Healio рассказала о том, как развивается это направление терапии ОЛЛ, о результатах исследования фазы 1, проведенного для оценки этого подхода, и почему он может оказаться эффективным для пациентов с рецидивом несмотря на первоначальные положительные ответы на терапию Т-клетками CAR.

Healio: Что такое “гуманизированная” CAR-Т-клетка?

Мод: Большинство CAR-Т-клеток первоначально были разработаны путем взятия фрагмента мышиного моноклонального антитела и присоединения его к доменам активации внутриклеточных Т-клеток. На раннем этапе исследователи в этой области, включая нашу группу, считали возможным, что иммунная система человека может распознать этот фрагмент CAR-Т-клетки как чужеродный и отторгнуть, в результате чего они не сохранятся в течение длительного периода. Мы считаем, что долгосрочное сохранение этих Т-клеток является частью увеличения их эффективныости и приведет к длительным ремиссиям. Наша команда в Пенсильвании в сотрудничестве с Novartis взяла оригинальный дизайн препарата tisagenlecleucel (Кимрия, Новартис) и изменила некоторые последовательности ДНК домена домена антитела на поверхности — так, чтобы, когда он кодирует белок, составляющий антитело, он больше походил на человеческий белок. В данном случае гуманизация означает, что мы изменяем эту часть клеток, чтобы она выглядела как человеческий белок, с обоснованием того, что эта стратегия может ограничить иммунно-опосредованное отторжение этих Т-клеток и привести к повышению стойкости.

Healio: Какие преимущества вы ожидаете от такого подхода?

Мод: Первоначальное исследование было разработано как потенциальный вариант для повторного лечения пациентов с рецидивом с помощью CD19-направленной CAR-терапии. В этом исследовании принимали участие пациенты, которые лечились препаратом CAR-Т-клеток на основе мышиных моноклональных антител и утратили их устойчивость на ранних стадиях после инфузии. Этот подход может быть эффективным в качестве повторного лечения для восстановления ремиссии у пациентов, у которых был рецидив заболевания, и привести к восстановлению персистенции CAR-T-клеток, и это потенциально может увеличить шансы на длительное сохранение.

Healio: Как результаты этого исследования совпали с вашими ожиданиями?

Мод: Я воодушевлена результатами. Частота ответов в группе повторного лечения составила 64%. Этот показатель включает пациентов, у которых была достигнута ремиссия, а также восстановленная В-клеточная аплазия, которую мы используем в качестве маркера персистенции CAR-Т-клеток. В когорте пациентов, проходивших повторное лечение, наблюдались длительные ремиссии, при этом показатель бессобытийной выживаемости за 1 год составил 74%.

В когорте CAR-наивных пациентов общая частота ответов достигла 97%, в том числе 100% среди пациентов с В-клеточным ОЛЛ. Показатель бессобытийной выживаемости в течение года в этой группе составил 84%.

Healio: Какое влияние может оказать гуманизированный CAR-T на терапию молодых пациентов с прогрессирующим В-клеточным ОЛЛ?

Мод: Это может оказать наибольшее влияние на пациентов в условиях повторного лечения. Гуманизированные CAR-T-клетки, по-видимому, эффективны в этих условиях даже у пациентов с первоначальным ответом на обычные CD19 CAR-Т-клетки и последующим прогрессированием заболевания. Болезнь на этой стадии очень сложно поддается лечению, поэтому было очень обнадеживающим то, что у нас есть потенциальный вариант для этих пациентов и, возможно, мы сможем продолжать совершенствовать эти методы лечения.

2. rFIXFc as Prophylaxis and Treatment in Pediatric Hemophilia B (ASH)

Результаты исследования III фазы B-LONG, опубликованного в журнале Blood Advances и на сайте Американского общества гематологов, показали, что рекомбинантный фактор IX Fc fusion protein (rFIXFC) является эффективным профилактическим средством и средством для лечения эпизодов кровотечений у ранее не лечившихся детей с гемофилией B.

rFIXFc, первый препарат с длительным периодом полувыведения, одобренный для лечения гемофилии В, показан в качестве профилактической терапии для снижения частоты эпизодов кровотечения, управления эпизодами кровотечения и контроля кровотечения в периоперационных условиях. Препарат представляет собой одну молекулу rFIX, ковалентно слитую с димерным Fc-доменом иммуноглобулина G1.

Открытое многоцентровое исследование, проведенное Беатрис Нолан, доктором из Национального детского исследовательского центра в Дублине, Ирландия, включало 33 ранее не лечившихся пациента моложе 18 лет с гемофилией B. Исследователям была предоставлена возможность лечить пациентов с использованием rFIXFc по требованию до начала профилактики в соответствии с местным стандартом медицинской помощи. Предполагалось, что исследователи начнут профилактический режим либо до, либо после третьего эпизода гемартроза.

Профилактика включала начальную еженедельную дозу rFIXFc 50 МЕ/кг, но были внесены коррективы в эту рекомендуемую дозу и интервал дозирования на основе оценки фармакокинетических данных, физической активности и интренсивности кровотечения.

В течение периода лечения пациенты подвергались воздействию rFIXFc в течение 50 дней или более, если только не наступило окончание исследования или отмена исследования. Исследование завершилосьпосле того, как 20 или более пациентов достигли 50 или более дней воздействия терапии. Один день воздействия определялся как полный 24-часовой период приема одной или нескольких доз rFIXFc.

Исследователи оценивали появление ингибиторов во время лечения. Положительный ингибитор определялся как результат теста на ингибитор 0,60 ед./мл или более, что было подтверждено дополнительным результатом теста 0,60 ед./мл или более из другого образца, взятого через две-четыре недели.

Большинство пациентов были моложе 1 года (79 %). Средний возраст когорты на исходном уровне составил 7,2 месяца. Из 33 пациентов у 29 активность FIX была менее одной МЕ/дл во время скрининга, в то время как у остальных пациентов активность FIX составляла от одного до двух МЕ/дл.

Примерно у 15% пациентов были эпизоды спонтанного кровотечения в течение трех месяцев до скрининга.

В общей сложности 22 пациента (67%) начали лечение по требованию, причем 77% из этих пациентов (n=22) перешли затем на профилактический режим. Соответственно, 33% пациентов (n=11) начали с профилактического режима.

Средняя продолжительность лечения составила 22,9 недели для лечения по требованию и 77,5 недель для профилактической стратегии. В целом, средняя продолжительность терапии составила 83 недели. Среднее число дней воздействия составило 76. Средний интервал дозирования у пациентов, получавших профилактический режим, составлял семь дней, а средняя недельная доза среди этих пациентов составляла 58 МЕ/кг.

Из 33 пациентов, получавших rFIXFc, у одного (3,03 %; 95 % ДИ 0,08-15,76) после 11 дней воздействия был выявлен ингибитор с низким титром.

В течение 57,5 пациенто-лет наблюдения и в течение 2233 дней воздействия примерно у 70% пациентов (n=23) наблюдалось в общей сложности 58 серьезных нежелательных явлений, вызванных лечением. Только два из этих событий считались связанными с режимом лечения.

Общая медианная годовая частота кровотечений (ГЧК), вторичная конечная точка исследования, составила 1,24. У пациентов с длительностью профилактического воздействия 50 или более дней общая медиана ГЧК составляла 1,32. В большинстве случаев для устранения кровотечения достаточно было одной инфузии препарата.

“Эти результаты согласуются с ранее опубликованными данными об использовании rFIXFc у ранее леченных пациентов, подтверждая способность rFIXFc достигать низких показателей ГЧК с увеличенными интервалами дозирования у этой очень молодой популяции пациентов”, - заключили исследователи.

3. Acalabrutinib, venetoclax and obinutuzumab as frontline therapy for chronic lymphocytic leukemia: Lancet (MD Editorial Team).

В исследовании, проведенном Мэтью С. Дэвидсом, пациенты с нелеченным хроническим лимфолейкозом и отсутствием минимальной остаточной болезни (МОБ), получавшие акалабрутиниб, венетоклакс и обинутузумаб, достигли полной ремиссии в первичной конечной точке исследования. Результаты этого исследования были опубликованы в сентябре в журнале "Ланцет онкология" и на медицинском портале Medical Dialogues.

Исследование показало, что акалабрутиниб, венетоклакс и обинутузумаб являются высокоактивными и хорошо переносимыми препаратами первой линии терапии хронического лимфолейкоза. Исследователи выдвинули гипотезу о том, что ограниченное по времени лечение триплетным методом с использованием акалабрутиниба, венетоклакса и обинутузумаба приведет к глубоким и длительным ремиссиям.

Пациенты с хроническим лимфоцитарным лейкозом или небольшой лимфоцитарной лимфомой были набраны из двух академических институтов в Бостоне, штат Массачусетс, для открытого исследования фазы 2.

Пациентам проводилось лечение 28-дневными циклами. Акалабрутиниб вводили перорально два раза в день в течение 1 цикла, затем в течение шести циклов комбинировали с внутривенным обинутузумабом (100 мг в 1-й день 2-го цикла, 900 мг во 2-й день, 1000 мг в 8-й день и 1000 мг в 15-й день и в 1-й день циклов 3-7); и начиная с 4-го цикла вводили пероральный венетоклакс ежедневно с ускоренным увеличением дозы с 20 мг в 1-й день до 400 мг к 22-му дню. Пациенты получали акалабрутиниб по 100 мг два раза в день и венетоклакс по 400 мг один раз в день до первого дня цикла 16 или цикла 25.

Основные выводы исследователей:

• В первый день 16-го цикла у 14 из 37 человек была зафиксирована полная ремиссия, с необнаруживаемой МОБ в костном мозге.
• Наиболее распространенным гематологическим побочным эффектом 3 или 4 степени была нейтропения (выявлена у 16 из 37 пациентов).
• Наиболее распространенными негематологическими побочными эффектами 3-4 степени были гипергликемия и гипофосфатемия.
• Серьезные побочные эффекты были выявлены у девяти (24%) пациентов, причем наиболее распространена была нейтропения – у трех (8%) пациентов. В результате исследования не было зарегистрировано ни одного случая смерти.

В заключении авторы резюмируют, что, хотя основная цель этого исследования не была достигнута, большое число пациентов с необнаруживаемой МОБ в костном мозге побуждает к дальнейшему изучению этого режима, который в настоящее время оценивается в исследовании фазы 3 по сравнению с режимом акалабрутиниб–венетоклакс и химио-иммунотерапией.

4. Research provides the basis for an additional novel immunotherapy for multiple myeloma patients (Henderson E.)

На медицинском портале Medical News была недавно опубликована статья исследовательской группы Oncotarget, в которой сообщалось, что пациенты с множественной миеломой (ММ) страдают от рецидива заболевания из-за развития терапевтической резистентности. Все больше данных свидетельствует о том, что долгосрочные ответные меры могут обеспечить иммунотерапевтические стратегии.

Множественная миелома - злокачественное новообразование плазматических клеток, поражающее в основном пожилых людей. Она характеризуется клональной пролиферацией терминально дифференцированных плазматических клеток, продуцирующих антитела, в костном мозге, что приводит к остеолитическим поражениям костей. Это вторая по распространенности злокачественная опухоль среди гематологических раковых заболеваний с показателем заболеваемости 4,5–6 на 100 000 человек в год. В период 1990-2016 годов глобальный уровень заболеваемости и смертности увеличился на 126% и 94 % соответственно. Несмотря на наличие различных терапевтических схем, ММ остается неизлечимым заболеванием, и пациенты умирают в основном из-за развития резистентности, обусловленной постоянно меняющимся геномным паттерном в плазматических клетках/микроокружении опухоли и перекрестными связями между ними.

Авторы разработали пептиды из антигенов, включая антигены рака яичек, которые более выражены при ММ. Так, было показано, что решающее значение для роста и развития ММ имеет значительно повышенная экспрессия антигена созревания В-клеток (АСВК). Этот антиген способствует злокачественности, регулируя морфологию клеток, их адгезию и миграцию, и может быть потенциальной иммунотерапевтической мишенью. Антиген MAGEA3 способствует росту ММ, предотвращая апоптоз. NY-ESO-1, иммуногенный антиген, индуцирует спонтанные иммунные реакции, и его экспрессия коррелирует с плохим прогнозом при ММ.

Эти и другие антигены были использованы для разработки пептидных последовательностей, которые затем были использованы для составления четырех различных пептидных коктейлей.

В настоящее время их эффективность у пациентов с ММ изучается.

На этом сегодняшний обзор завершен. До новых встреч.