Гематология: обзор зарубежных новостей. Ноябрь-2022

Здравствуйте, уважаемые коллеги. Сегодня вашему вниманию предлагается обзор зарубежных новостей за ноябрь.

1. FDA approves Hemgenix as first gene therapy for treatment of hemophilia B (McLaughlin D.)

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило этранакоген дезапарвовек-drlb, однократную генную терапию для лечения взрослых с гемофилией В. Одобрение FDA было основано на результатах продолжающегося 3-го этапа исследования HOPE-B. Они показали, что 94% пациентов, получивших однократную дозу генной терапии, смогли прекратить использование профилактики фактора IX, согласно пресс-релизу производителя.

Этранакоген дезапарвовек (Hemgenix, CSL Behring) представляет собой генную терапию на основе аденоассоциированного вирусного вектора, который несет ген фактора свертывания IX и вводится в виде однократной внутривенной инфузии. Терапия заставляет печень пациента вырабатывать белок фактора IX, тем самым повышая уровень фактора IX в крови и ограничивая эпизоды кровотечения.

Показания применяются к лицам, которые используют профилактическую терапию фактором IX, имеют опасное для жизни кровотечение или повторные серьезные эпизоды спонтанного кровотечения в настоящем или в анамнезе. Препарат также потенциально способен предотвращать дальнейшее повреждение суставов.

Однако, врачи, которые лечат пациентов с помощью этранакогена дезапарвовека, должны предусмотреть необходимость тщательного краткосрочного и долгосрочного последующего мониторинга. Кроме того, информация о назначении, опубликованная производителем, содержит несколько предупреждений о потенциальной токсичности препарата для печени.

2. Teclistamab for MM: Lifesaver or 'Cause of Death'? (Leask H.)

После "беспрецедентных" результатов в исследовании фазы 1/2 теклистамаб (Tecvayli, Janssen Biotech) получил ускоренное одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для применения у взрослых с рецидивирующей /рефрактерной множественной миеломой (ММ), которые получали по крайней мере четыре линии терапии. Как правило, пациентам в такой ситуации остается жить всего несколько недель.

Теклистамаб представляет собой первый биспецифический антиген-направленный ингибитор созревания В–клеток CD3 T-cell engager. Одобрение FDA было основано на данных исследования фазы 1/2 под названием MagesTEC-1. Пациенты, участвовавшие в исследовании, показали общую частоту ответов 61,8%, и у 26,7% людей, участвовавших в исследовании, не было обнаруживаемого заболевания. У 26,7% пациентов, получавших теклистамаб, не было признаков минимальной остаточной болезни (МОБ) при пороговом значении 1 на 100 000. Среди пациентов, у которых был отмечен "полный ответ" по критериям Международной рабочей группы по миеломе, МОБ отсутствовала у 46%.

Это "беспрецедентно", сказал Нихил Мунши, профессор медицины Гарвардской медицинской школы в Бостоне, который не принимал участия в исследовании. "Помалидомид был одобрен с частотой ответа 30%, карфилзомиб был одобрен с частотой ответа 29%, селинексор был одобрен с частотой ответа 31% и т.д.".

На сроке наблюдения 6 мес. у 90,6% пациентов, которые ответили на лечение не было признаков прогрессирования заболевания, а через 9 месяцев состояние 66,5% пациентов все еще оставалось стабильным.

Еще одним достоинством теклистамаба является простота использования – препарат вводится путем подкожной инъекции еженедельно после короткого периода нарастания дозы.

В то же время, FDA добавило к информации о продукте теклистамаб предупреждение, касающееся синдрома высвобождения цитокинов и неврологической токсичности. Синдром высвобождения цитокинов, наиболее распространенный побочный эффект в целом, проявлялся у 72% пациентов, обычно через 2 дня после первого повышения дозы. Неврологическая токсичность наблюдалась у 57% пациентов, включая головную боль (25%), двигательную дисфункцию (16%), сенсорную невропатию (15%) и энцефалопатию (13%). Примерно у 6% пациентов развился синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками. В целом, серьезные побочные реакции были зарегистрированы у 54% участников MajesTEC-1, и 5% пациентов, участвовавших в исследовании, умерли от побочных реакций во время исследования, чаще всего от инфекций.

Из-за своего профиля безопасности теклистамаб доступен только в рамках ограниченной программы лечения ММ. Дальнейшее одобрение теклистамаба по этому показанию "может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях", согласно FDA. С этой целью проводятся еще восемь исследований теклистамаба, в которых участвует примерно на 1300 пациентов с ММпо всему миру. В ближайшие 3 месяца планируется запустить еще четыре исследования, в результате чего окончательное число пациентов, тестирующих теклистамаб, достигнет примерно 4700. В испытаниях будет рассмотрено применение теклистамаб в виде монотерапии или в комбинации с такими стандартными препаратами, как бортезомиб и помалидомид. Все исследования являются открытыми.

Исследователи считают, что до тех пор, пока эти испытания не подтвердят обратное, преимущества теклистамаба перевешивают риски.

3. Intestinal microorganisms influence white blood cell levels, study finds (Hokkaido University).

Состав кишечных бактерий имеет решающее значение для восстановления количества нейтрофилов в крови мышей после таких методов лечения, как трансплантация стволовых клеток или химиотерапия.

Группа исследователей обнаружила, что микробиом кишечника играет решающую роль в стимулировании гранулопоэза на моделях мышей. Чтобы понять механизмы этого явления авторы индуцировали длительную нейтропению на моделях мышей и наблюдали уровни цитокинов, которые, как известно, связаны с гранулопоэзом. Они обнаружили, что уровень 2 цитокинов были значительно повышены: гранулоцитарно-колониестимулирующий фактора (G-CSF) и интерлейкина 17A (IL-17A). Они показали, что IL-17A имеет решающее значение для восстановления нейтрофилов и подтвердили, что основным источником IL-17A являются Т-клетки.

Исследователи также обнаружили, что микробиом кишечника усиливает реактивный гранулопоэз с помощью IL-17A, секретируемого Т-клетками, а также, что длительная нейтропения изменяет микробиом кишечника. Они определили, что именно это изменение в составе микробиома усилило реактивный гранулопоэз.

Итак, это исследование продемонстрировало, что изменения в кишечном микробиоме, вызванные нейтропенией, стимулируют реактивный гранулопоэз в костном мозге через IL-17A, секретируемый Т-клетками, способствуя восстановлению нейтрофилов. Будущая работа будет сосредоточена на клинических испытаниях, чтобы проверить, работает ли этот механизм у людей; другие направления включают разработку составов антибиотиков, которые не оказывают влияния на кишечные бактерии, поддерживающие гранулопоэз.

4. Secondary stroke prevention in kids with sickle cell anemia: low-dose hydroxyurea effective option (Kohli K.K.)

Согласно исследованию, опубликованному в журнале Blood, начальная низкая доза гидроксимочевины эффективна для вторичной профилактики инсульта у детей с серповидноклеточной анемией (СКА) из регионов с низким доходом, которые не имеют доступа к обычной терапии в виде переливания крови.

Многочисленные исследования показали, насколько эффективна гидроксимочевина в лечении СКА. Однако, ее применение ограничено отсутствием согласия в отношении идеальной дозировки и требованием постоянного мониторинга токсичности при миелосупрессии.

В III фазе двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования с параллельными группами детей с СКА, проживающих в Нигерии, авторы стремились определить, эффективна ли фиксированная пероральная умеренная доза гидроксимочевины (20 мг/кг/сут) на начальном этапе лечения как вторичная профилактика инсульта, приводит ли она к относительному снижению риска инсульта или смерти на 80% по сравнению с фиксированной пероральной низкой дозой гидроксимочевины (10 мг/кг/сут).

При целевом минимальном сроке наблюдения 3,0 года медиана наблюдения за участниками составила 1,6 года (межквартильный диапазон: 1,0–2,3). Показатели заболеваемости инсультом не показали клинически значимой разницы между группами; поэтому, эксперимент был досрочно прекращен.

Основные выводы исследования:

• В группах с низкой дозой было зарегистрировано в совокупности 6 повторных инсультов и 2 смертельных случая против 5 повторных инсультов и 3 смертельных случаев в группе с умеренной дозой.
• В группах терапии гидроксимочевиной в низких и умеренных дозах коэффициент частоты инсульта или смерти составил 0,98, Р=0,97.
• Частота повторных инсультов в группах с низкими и умеренными дозами составила 7,1 и 6,0 на 100 человеко-лет соответственно; P=0,74.
• Лечение гидроксимочевиной ни у одного участника не было прекращено из-за миелосупрессии.
• Они отметили, что между первоначальным инсультом и смертью был средний интервал в 0,8 года.

Исследователи пришли к выводу, что гидроксимочевина в условиях ограниченных ресурсов эффективна для предотвращения последующих инсультов как в низких, так и в умеренных дозах.

На этом обзор завершаю. До новых встреч.