Гематология: обзор зарубежных новостей. Март-2022

Приветствуем всех коллег-гематологов (и не только) в нашем блоге. Сегодня вашему вниманию предлагается обзор зарубежных новостей.

Начнем с новостей генной терапии.

1. Gene therapy increases factor VIII activity, reduces bleeding in severe hemophilia A (Lawrence R.)

Согласно результатам недавно проведенного исследования, резуьтаты которого опубликованы в The New England Journal of Medicine, применение валоктокогена роксапарвовека индуцировало выработку эндогенного фактора VIII и значительно уменьшало как частоту кровотечений, так и потребность в использовании концентрата фактора VIII по сравнению с профилактикой фактора VIII у пациентов с тяжелой формой гемофилии А.

Согласно ранее полученным результатам исследования фазы 1/фазы 2Валоктокоген роксапарвовек (AAV5-HFVIII-SQ, БиоМарин), вектор генной терапии на основе AAV5, который экспрессирует кодирующую последовательность фактора VIII человека, обеспечивал устойчивую выработку эндогенного фактора VIII наряду со снижением кровотечения и использования фактора VIII на срок до 5 лет.

В текущем открытом, одногрупповом, многоцентровом исследовании фазы 3 исследователи стремились оценить эффективность и безопасность генной терапии у мужчин с тяжелой формой гемофилии А (уровень фактора VIII 1 МЕ/дл или ниже).

В анализ были включены 134 мужчины (средний возраст при зачислении 30 лет; диапазон 18-70 лет; 71,6% белых), у которых ранее не было антител к AAV5 или ингибиторов фактора VIII в анамнезе, и которые получали профилактику концентратом фактора VIII.

Лечение валоктокогеном роксапарвовеком состояло из однократной инфузии 6 x 1013 векторных геномов/кг.

Изменение активности фактора VIII по сравнению с исходным уровнем в течение 49-52 недель после инфузии служило первичной конечной точкой; вторичные конечные точки включали частоту кровотечений при лечении и изменение использования концентрата фактора VIII в годовом исчислении.

Медиана наблюдения составила 60,2 недели (диапазон 51,1-150,4).

Основные выводы:

• Результаты показали, что средний уровень активности фактора VIII на 49-52 неделях увеличился на 41,9 МЕ/дл при среднем изменении 22,9 МЕ/дл (межквартильный диапазон 10,9-61,3).
• Исследователи также сообщили, что среди 112 участников, включенных в исследование, после инфузии произошло снижение как среднегодовых показателей использования концентрата фактора VIII (на 98,6%), так и частоты кровотечений, потребовавших лечения (на 83,8%).
• Авторы сообщили, что у всех мужчин наблюдалось одно или несколько нежелательных явлений, наиболее распространенными из которых были головная боль (38,1%), тошнота (37,3%) и повышение уровня аспартатаминотрансферазы (35,1%). Двадцать два мужчины (16,4%) испытали серьезные побочные эффекты, включая повышение уровня аланинаминотрансферазы и диарею.
• Ни у одного из мужчин не развились ингибиторы фактора VIII или тромбоз.

2. Gene therapy promotes transfusion independence for severe beta-thalassemia (Rohman M.)

Согласно результатам недавнего клинического исследования, опубликованного в The New England Journal of Medicine, новая генная терапия способствовала независимости от переливания крови более чем у 90% взрослых и педиатрических пациентов с бета-талассемией, зависящей от переливания крови.

"Этот подход обеспечивает потенциальное лечение пациентов с бета-талассемией, зависящей от переливания крови, без необходимости в аллогенном доноре, и эти чрезвычайно обнадеживающие результаты дадут надежду пациентам, которые в противном случае не имеют права на лечение своего заболевания", - сказала Дженнифер Шнайдерман, доцент кафедры педиатрии в отделении гематологии, онкологии и трансплантации стволовых клеток и соавтор исследования.

Бета-талассемия, зависящая от переливания крови, это наиболее тяжелая форма бета-талассемии, которая чаще всего диагностируется у детей. Пациентам необходимы регулярные переливания эритроцитов и хелатирование железа в течение всей своей жизни, что может увеличить риск развития долгосрочных побочных эффектов из-за увеличения потребления железа, несмотря на хелатирование.

Единственным доступным вариантом лечения для пациентов в настоящее время является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, инфузия гемопоэтических стволовых клеток, которые помогают восстановить нормальную выработку клеток крови. Однако не у всех пациентов имеется аллогенный донор. Терапия также может вызвать значительные негативные побочные эффекты, такие как реакция "трансплантат против хозяина", длительное подавление иммунитета или отказ трансплантата, что подчеркивает острую необходимость в более эффективных и безопасных терапевтических вмешательствах.

В рамках текущего клинического испытания фазы 3 Шнайдерманм и его коллеги оценили генную терапию бетибеглогена аутотемцелом (beti-cel) у взрослых и педиатрических пациентов с бета-талассемией, зависящей от переливания крови, и генотипом, отличным от β0/β0. В общей сложности было зарегистрировано 23 пациента со средним периодом наблюдения 29 месяцев.

Новый препарат состоит из аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с модифицированными гемопоэтическими стволовыми клетками. В частности, препарат содержит аутологичные CD34+ гемопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники, трансдуцированные лентивирусным вектором BB305, кодирующим ген бета-глобина.

"У пациентов проводится забор собственных стволовых клеток, которые отправляются на производство, а по возвращении пациент поступает на химиотерапию и инфузию генно-модифицированных клеток. Цель состоит в том, чтобы, как только клетки начнут работать, произошла нормальная выработка гемоглобина, что сделает пациента независимым от переливаний крови", - сказал Шнайдерман.

В последующем наблюдении исследователи обнаружили, что в 91% случаев пациенты стали независимыми от переливания крови, причем 86% из них были детьми в возрасте до 12 лет.

"Эти данные свидетельствуют о том, что у большинства пациентов с бета-талассемией, зависящей от переливания крови, и генотипом, отличным от β0 /β0, одноразовая инфузия бетикела потенциально эффективна благодаря независимости от переливания и достижению почти нормальных уровней гемоглобина", - пишут авторы.

Перейдем к обсуждению других новостей гематологии.

3. FDA Approves First Drug for Myelofibrosis With Thrombocytopenia (Chustecka Z.)

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предоставило ускоренное одобрение нового препарата для лечения миелофиброза, первого средства, специально разработанного для пациентов с тромбоцитопенией.

Пакритиниб (Vonjo, CTI Biopharma) показан для применения при лечении взрослых с первичным или вторичным миелофиброзом среднего или высокого риска (после истинной полицитемии или после эссенциальной тромбоцитемии) с количеством тромбоцитов ниже 50× 10⁹/л.

Пакритиниб является новым пероральным ингибитором киназы, обладающим специфичностью в отношении активности против Янус-ассоциированной киназы 2 (JAK2) и IRAK1, без ингибирования JAK1. Рекомендуемая дозировка составляет 200 мг перорально два раза в день.

В Соединенных Штатах насчитывается около 21 000 пациентов с миелофиброзом, отмечает производитель. Примерно у трети развивается тяжелая тромбоцитопения.

В исследовании сравнивался пакритиниб с наилучшей доступной терапией (НДТ).

В когорте пациентов, получавших пакритиниб в дозе 200 мг два раза в день, у 29% пациентов наблюдалось уменьшение объема селезенки не менее чем на 35% по сравнению с 3% пациентов, получавших НДТ, которая включала руксолитиниб.

В настоящее время ожидается, что компания продемонстрирует клиническую пользу в ходе подтверждающего испытания – в настоящее время проводится испытание PACIFICA. Результаты ожидаются в середине 2025 года.

Наиболее частыми побочными реакциями (о которых сообщили ≥20% пациентов) были диарея, тромбоцитопения, тошнота, анемия и периферические отеки. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥3%) были анемия, тромбоцитопения, пневмония, сердечная недостаточность, прогрессирование заболевания, пирексия и плоскоклеточный рак кожи.

4. Ferritin-based nanomedicine developed for targeted leukemia therapy (Zahid H.)

Исследователи из Института технологических процессов (IPE) Китайской Академии наук, Пекинского университета и больницы Чжуцзян Южного медицинского университета разработали нанопрепарат на основе ферритина для адресной доставки мышьяка и эффективной терапии различных типов лейкозов.

Целенаправленная доставка химиотерапевтических препаратов к лейкозным клеткам может облегчить токсические побочные эффекты и усилить терапевтический эффект. В последние годы на лейкозных клетках было идентифицировано несколько новых мишеней, но особенности их экспрессии сильно различаются для разных типов и течения лейкоза.

Проведя скрининг большого количества клинических образцов, исследователи подтвердили, что у пациентов с различными формами лейкоза наблюдалась стабильная и сильная экспрессия CD71. "CD71 может быть использован в качестве новой и надежной мишени для разработки точных методов лечения лейкоза", - сказал профессор Ли Юхуа из больницы Чжуцзян.

Как лиганд CD71, ферритин обладает уникальной четвертичной структурой и внутренней полостью, которые благоприятны для размещения лекарственного средства. С помощью процесса координации, опосредованного железом, трехвалентный арсеникум (AsIII), лекарственная форма химиотерапевтического препарата триоксид мышьяка (ТОМ), был загружен внутрь ферритина.

Препарат продемонстрировал выраженную способность связываться с различными типами лейкозных клеток. "Мы рады отметить, что эффективность препарата значительно повышалась по мере накопления в лейкозных клетках как in vitro, так и in vivo", - сказал один из авторов. "Такое поведение мишени благоприятно для улучшения действия на лейкозные клетки при одновременном снижении токсичности для нормальных тканей".

С точки зрения терапевтической эффективности препарат превзошел золотой стандарт в моделях ксенотрансплантата, полученных из различных клеточных линий, а также в модели ксенотрансплантата, полученной от пациента.

"Этот нанопрепарат не только расширил терапевтическое окно мышьяка, но и расширил возможности его применения при большем количестве типов лейкозов", - сказал один из исследователей. "Учитывая, что ферритин является эндогенным белком, а ТОМ одобрен для клинического применения при лейкозах, наш нанопрепарат обладает потенциалом для клинического применения".

На этом обзор завершаю. До новых встреч.