Гематология: обзор зарубежных новостей. Март

Здравствуйте, уважаемые коллеги. Предлагаю вашему вниманию краткий обзор зарубежных новостей гематологии за последние месяцы.

1. Growing association between blood group A and COVID-19 (BSH).

Начнем, как обычно, с новостей COVID-19. На сайте Британского сообщества гематологов недавно был опубликован обзор статьи, напечатанной в журнале Blood Advances, авторы которой получили новые данные о взаимосвязи группы крови и риска заражения COVID-19¹.

Это американское исследование является одним из первых лабораторных исследований, предполагающих, что SARS-CoV-2 особенно привлекает антиген группы крови А, обнаруженный на клетках респираторного тракта. В ходе исследования исследователи из Brigham and Women's Hospital в Бостоне, США, оценили сродство рецепторсвязывающего домена (RBD) на поверхности вируса SARS-CoV-2 к молекулам различных групп крови.

В результате они обнаружили, что RBD имел выраженную тенденцию к связыванию с антигенами группы крови А, обнаруженных на клетках респираторного тракта, но не на мембранах эритроцитов.

Руководитель исследования доктор Шон Стоуэлл отметил: “Группа крови - это проблема, потому что она наследуется, и изменить ее мы не можем. Но если мы сможем лучше понять, как вирус взаимодействует с группами крови у людей, мы сможем найти новые лекарства или методы профилактики.” Однако, исследователи подчеркнули, что полученные ими результаты не могут полностью описать или предсказать, как коронавирус повлияет на пациентов с различными группами крови.

Эти результаты дополняют исследования прошлого года, в которых было показано, что люди с группами крови А и АВ с большей вероятностью инфицируются SARS-CoV-2, и риск развития у них более тяжелой инфекции также выше – отмечается на сайте сообщества.

2. Blinatumomab shows benefit in pediatric B-cell ALL in first relapse (Todak A. (S.)).

Следующая публикация в сегодняшнем обзоре посвящена возможностям лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей². На медицинском портале Healio опубликован обзор двух статей, напечатанных в журнале JAMA, авторы которых показали, что добавление блинатумомаба к консолидирующей химиотерапии улучшило исходы у детей и молодых людей с высоким риском первого рецидива В-клеточного острого лимфобластного лейкоза.

В рандомизированном исследовании фазы 3 Франко Локателли и его коллеги обнаружили, что добавление третьего консолидирующего курса блинатумомаба перед аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток значительно увеличивает срок бессобытийной выживаемости по сравнению с химиотерапией у детей с высоким риском первого рецидива В-клеточного ОЛЛ.

Локателли и его коллеги оценили данные 108 детей в возрасте до 18 лет с высоким риском первого рецидива В-клеток в морфологической полной ремиссии (97,2%). Все пациенты получали индукционную терапию и два блока консолидирующей терапии. В качестве третьего консолидирующего курса исследователи случайным образом назначали пациентам один цикл блинатумомаба по 15 г/м² ежедневно в течение 4 недель (n = 54) или стандартную консолидирующую химиотерапию (n = 54). Основной конечной точкой исследования служила бессобытийная выживаемость. Медиана наблюдения составила 22,4 месяца (межквартильный интервал 8,1-34,2).

Результаты показали, что 24-месячная бессобытийная выживаемость была выше в группе блинатумомаба по сравнению с контролем (66,2% против 27,1% соответственно), причем в этой группе происходило значительно меньше событий при достижении медианы наблюдения (31% против 57%; ОР = 0,33; 95% ДИ 0,18-0,61).

В группе блинатумомаба умерли 8 пациентов (14,8%) по сравнению с 16 (29,6%) в группе стандартной химиотерапии (ОР для ОС = 0,43; 95% ДИ 0,18-1,01).

В то же время, количество пациентов из группы блинатумомаба, достигших ремиссии было больше, чем в контроле (90% против 54%; разница 35,6%; 95% ДИ 15,6-52,5). Соответственно, в экспериментальной группе большему количеству пациентов была затем проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в периоде второй непрерывной полной ремиссии (88,9% против 70,4%).

Общие побочные эффекты в группе блинатумомаба включали пирексию (81,5%), тошноту (40,7%), головную боль (35,2%) и стоматит (35,2%). В группе химиотерапии распространенными явлениями были стоматит (57,4%), анемия (45,1%), тромбоцитопения (39,2%) и нейтропения (35,3%). Авторы также отметили, что в группе блинатумомаба серьезные нежелательные явления наблюдались реже, чем в контроле (24,1% против 43,1%) и побочные явления –3-й степени или более тяжелые (57,4% против 82,4%).

Постреиндукционное лечение блинатумомабом также показало благоприятные результаты с точки зрения безрецидивной выживаемости, общей выживаемости и отсутствия признаков минимальной остаточной болезни у детей, подростков и молодых людей с высоким и средним риском первого рецидива В-клеточного ОЛЛ в рандомизированном исследовании COG.

В стратифицированном рандомизированном исследовании 3-й фазы COG Патрик А. Браун и его коллеги оценили данные 208 детей, подростков и молодых людей в возрасте от 1 до 27 лет с высоким и средним риском первого рецидива B-ОЛЛ. Все пациенты получали 4-недельный курс реиндукции с последующим лечением двумя 4-недельными циклами блинатумомаба (n = 105) в дозе 15 г/м² в сутки или химиотерапией (n = 103) до начала ТГСК. Первичной конечной точкой исследования служила безрецидивная выживаемость, а вторичной – общая выживаемость.

Медиана наблюдения составила 2,9 года. В момент прекращения рандомизации исследования (в соответствии с рекомендацией комитета по мониторингу данных и безопасности) произошли 80 из 131 запланированного события.

В результате, авторы установили, что в группе блинатумомаба доля пациентов, достигших 2-летней безрецидивной выживаемости, была больше, чем в контроле (54,4% против 39%). Аналогичная тенденция была зафиксирована и по показателю общей выживаемости (71,3% против 58,4%). Однако эти различия не достигли порога статистической значимости Р < 0,25. По мнению авторов, возможно, это было обусловлено ранним прекращением исследования.

В то же время, доля пациентов, получавших блинатумомаб, без признаков минимальной остаточной болезни была больше, чем в группе химиотерапии. При этом такое соотношение сохранялось как после первого цикла лечения (75% против 32%), так и после второго цикла (66% против 32%; Р < 0,001 для обоих). Кроме того, в группе блинатумомаба достоверно большей доле пациентов была проведена ГСКТ (70% против 43%; Р < 0,001).

Серьезные побочные эффекты включали инфекцию (блинатумомаб, 15% против химиотерапии, 65%), фебрильную нейтропению (5% против 58%), сепсис (2% против 27%) и мукозит (1% против 28%).

“Эти два рандомизированных клинических исследования подтверждают пользу блинатумомаба у педиатрических пациентов с высоким риском первого рецидива В-ОЛЛ с химиотерапевтически чувствительным заболеванием. Полученные результаты свидетельствуют о том, что блинатумомаб обеспечивает более эффективный и менее токсичный терапевтический режим”, - отмечается редакционной статье, сопровождающей оба исследования. “Хотя только исследование Локателли [и его коллег] продемонстрировало статистически значимую разницу показателя бессобытийной выживаемости в пользу блинатумомаба, оба исследования показали преимущество в общей выживаемости”

Выводы исследования. Результаты обоих исследований показали, что по сравнению с химиотерапией блинатумомаб ассоциирован с меньшей токсичностью, дает более высокие показатели отсутствия минимальной остаточной болезни и приводит к большей доле пациентов, проходящих ТГСК. Тем не менее, полученные результаты поднимают нерешенные вопросы, такие как оптимальное время приема блинатумомаба, количество его циклов, тактика ведения пациентов, у которых первый цикл или реиндукция не удается.

3. Risk Factors Predict Graft Failure in Pediatric Acute Leukemia Patients (Lesney M.S.).

Следующая новость также касается возможностей лечения пациентов с острыми лейкозами. На медицинском портале Medscape несколько дней назад был опубликован обзор доклада, представленного на виртуальном заседании Европейского общества трансплантации крови и костного мозга³. Его авторы разработали прогностическую шкалу риска недостаточности трансплантата у пациентов с острым лейкозом, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК) с истощением Т-клеток ex vivo.

Исследователи оценили 148 педиатрических пациентов с острым лейкозом, которым в период с 2005 по 2020 год была проведена аллогенная ТГСК от гаплоидентичных доноров с использованием истощения Т-клеток ex vivo. Истощение Т-клеток проводилось с целью предотвращения последующего заболевания "трансплантат против хозяина" после трансплантации. При этом у 53% пациентов был диагностирован острый лимфобластный лейкоз, у остальных - острый миелоидный лейкоз. Оценка риска недостаточности трансплантата была основана на возрасте пациента и численности популяции Т-лимфоцитов до проведения АТГСК с возможным 1 баллом риска в каждой категории.

Многомерный анализ показал, что факторами риска недостаточности трансплантата были: количество Т-клеток (CD3+/CD8+ ≥ 350/мЛ) и возраст пациента (менее 9 лет). Согласно результатам исследования, у пациентов с 1 баллом риск недостаточности трансплантата составлял 5%, а с 2 баллами - уже 13%.

Однако, в этой конкретной популяции при среднем наблюдении в течение 4 лет общая выживаемость составила 60%. При этом не было обнаружено существенных различий между пациентами с несостоятельностью трансплантата и пациентами без него.

По мнению авторов, полученные результаты подчеркивают важность оценки клеточного иммунитета у реципиента трансплантата с необходимостью анализа популяции Т-клеток в обследования перед трансплантацией.

4. New BTK Inhibitor Pirtobrutinib Shows Promise in CLL (Lesney M.S.).

Последняя новость в обзоре также посвящена проблеме лечения лимфолейкоза, но уж хронического⁴. На медицинском портале Medscape опубликован обзор статьи из журнала The Lancet, авторы которой изучили эффективность ингибитора тирозинкиназы Брутона (ИТКБ) пиртобрутиниба в лечении пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и другими В-клеточными злокачественными новообразованиями, которые ранее прекратили лечение ИТКБ из–за резистентности или непереносимости препаратов. Первым одобренным препаратом данной группы был ибрутиниб. Ингибиторы второго поколения, акалабрутиниб и занубрутиниб, были разработаны с целью повышения избирательностик ТКБ. Однако ковалентность и необратимость эффекта этих препаратов, считающихся ранее их преимуществами, привели к индуцированным мутациям резистентности, происходящим при ковалентном связывании, что сделало препараты неактивными. В связи с этим и возникла необходимость разработки препарата третьего поколения.

Пиртобрутиниб - это пероральный, высокоселективный, обратимый ингибитор ТКБ, который представляет собой многообещающую альтернативу для пациентов с неудачной терапией ТКБ-ингибиторами.

В исследование BRUIN trial, фазы 1/2. были включены 109 женщин (34%) и 214 мужчин (66%) со средним возрастом 68 лет, получавших пиртобрутиниб. Из них 203 пациентам был назначен пиртобрутиниб (25-300 мг один раз в день) в фазе 1 исследования, а 120 пациентам был назначен пиртобрутиниб (200 мг один раз в день) в фазе 2.

В итоге, пиртобрутиниб показал многообещающую эффективность и приемлемую безопасность у пациентов с ХЛЛ или лимфомой из малых лимфоцитов, мантийноклеточной лимфомой и макроглобулинемией Вальденстрема, которые ранее лечились ингибитором ТКБ. Так, из 121 пациента с ХЛЛ и лимфомой из малых лимфоцитов, общая частота ответа на пиртобрутиниб составила 62% (95% доверительный интервал 53-71). У 52 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, ранее получавших ковалентные ингибиторы ТКБ, суммарная эффективность терапии составил 52% (95% ДИ 38-66). Авторы заявили, что из 117 пациентов с ХЛЛ, лимфомой из малых лимфоцитов, мантийноклеточной лимфомой, у которых был зафиксирован ответ на терапию, все, кроме 8, на сегодняшний день остаются свободными от прогрессирования.

У 19 оцениваемых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема суммарная эффективность терапии составила 68%. Среди восьми пациентов с фолликулярной лимфомой, ответ наблюдался у четырех (50%) пациентов, а также у 6 (75%) из 8 пациентов с трансформацией Рихтера, выявленной до регистрации.

По словам исследователей, никаких дозоограничивающих токсических эффектов не наблюдалось, и максимальная переносимая доза не была достигнута. Рекомендуемая доза фазы 2 составляла 200 мг в день. Побочными явлениями, которые имели место по крайней мере у 10% из 323 пациентов, были утомляемость (20%), диарея (17%). Наиболее распространенным побочным эффектом 3-й степени или выше была нейтропения (10%). Пять пациентов (1%) прекратили лечение из-за нежелательных явлений, связанных с лечением.

Авторы планируют глобальные рандомизированные исследования препарата фазы 3 у пациентов с ХЛЛ лимфомой из малых лимфоцитов и мантийноклеточной лимфомой.

"Исследование пиртобрутиниба, открывают путь для третьего поколения ингибиторов ТКБ, что может повысить эффективность персонализированного молекулярного подхода в лечении злокачественных новообразований В-клеток", - говорится в сопроводительном редакционном комментарии.

На этом сегодняшний обзор завершаю. До новых встреч.