Гематология: обзор зарубежных новостей. Май

Здравствуйте, уважаемые коллеги. Сегодня вашему вниманию предлагается небольшой обзор зарубежных новостей гематологии за последние месяцы.

1. Study validates predictive model for identifying pediatric patients at risk for developing blood clots (Henderson Е.).

Детская больница Монро Карелла-младшего в Вандербильте начала исследование по определению эффективности прогностической модели для выявления педиатрических пациентов с риском развития тромбов или венозных тромбоэмболий (ВТЭ) – сообщает медицинский портал News Medical¹. Исследователи отмечают, что стимулом для начала их исследования стал факт постепенного увеличения частоты тромбообразования среди детей. "На сегодняшний день стандартизированные протоколы для предотвращения образования тромбов у детей не разработаны. Поскольку мы заметили, что количество тромбов растет, и признали, что стратегия профилактики тромбообразования, которую применяют у взрослых, не сработает для наших пациентов, мы хотели изучить индивидуальные факторы риска каждого пациента и сосредоточить наше внимание на целенаправленной профилактике тромбов" – отметил один из исследователей.

Разработанная авторами прогностическая модель включает 11 факторов риска.

В настоящее время команда изучает использование этой модели наряду с целенаправленным вмешательством в клинических условиях.

Модель прогнозирования используется таким образом: у каждого ребенка, поступившего в больницу, рассчитывается оценка риска. Пациенты рандомизированы, поэтому у половины пациентов повышенные баллы рассматриваются гематологом, а затем обсуждаются с медицинской командой и семьей каждого пациента для определения индивидуального плана профилактики. Все пациенты, независимо от рандомизации, продолжают получать текущий стандарт медицинской помощи. Каждый день оценка обновляется, поэтому по мере изменения факторов риска оценки меняются соответственно.

В следующих публикациях сегодняшнего обзора обсуждаются различные аспекты такого актуального в гематологической практике заболевания как гемофилия.

2. Joint pain in patients with hemophilia may be neuropathic (Osterweil N.).

Почти у трети пациентов с гемофилией отмечается невропатическая боль или изменение центральных механизмов формирования боли – такие результаты одного небольшого исследования были недавно опубликованы на медицинском портале MDedge².

Авторы изучили болевые проявлений у 30 взрослых пациентов, наблюдавшихся по поводу умеренной или тяжелой гемофилии А или В, которые проходили заместительную терапию концентратом фактора VIII или фактора IX. В число участников вошли 23 пациента с тяжелой и 3 с умеренной гемофилией А, а также 1 пациент с тяжелой и 3 с умеренной гемофилией В. Средний возраст пациентов составил 39,4 года.

Для оценки состояния пациентов они использовали МРТ без контраста для поиска структурных изменений как в голеностопном, так и в подтаранном суставах. Исследователи также использовали общий балл здоровья по гемофилии и тесты на ограничение физической активности, включая тест на время и ходьбу, тест на 2-минутную прогулку. Кроме того, они оценивали боль с помощью количественного сенсорного тестирования-неинвазивного метода оценки реакции пациента на тепло, холод и механическое давление. Другие методы включали опросники, касающиеся невропатической боли и качества жизни.

В результате, было установлено, что среди 30 пациентов с гемофилией 25 сообщили о наличии боли. При этом 14 пациентов сообщили о трех, пяти или шести болезненных местах, а 20 из 30 пациентов сообщили, что наиболее сильную боль испытывают в голеностопном суставе.

У 9 (30%) пациентов интенсивность боли в суставах соответствовала 4 баллам или более по 10-балльной шкале диабетической нейропатии 4 (DN4), что указывает на значительную невропатическую боль. Хотя размер выборки был недостаточен для статистических сравнений, исследователи отметили значительные различия в восприятии боли в зависимости от тяжести гемофилии – в частности, пациенты с умеренной гемофилией испытывали довольно сильную боль.

На МРТ в 48/60 (80%) голеностопных суставов были выявлены патологические изменения, как и в 41 из 60 (68%) подтаранных суставов. “Несмотря на то, что не все эти пациенты страдают от боли в голеностопном суставе, у многих из них есть признаки патологии суставов”, - сказал доктор Руссель, один из соавторов исследования.

“Результаты этого исследования показывают нам, что существует большая разница в оценках боли, когда у нас есть последовательная выборка пациентов с гемофилией. Эти результаты также показывают, что существуют подгруппы пациентов с измененными центральными механизмами боли и другие подгруппы с нейропатической болью. При этом у пациентов с нейропатической болью отмечается значительно более низкое качество жизни, которое не связано с изменением структуры и функции суставов”, - отметил один из исследователей.

В ходе корреляционного анализа исследователи также обнаружили, что результаты МРТ не были значимо связаны ни с оценкой состояния суставов, ни с физическими функциями, ни с порогами боли.

Исследователи предположили, что дегенеративный артрит может раздражать близлежащие нервы, что приводит к нейропатической боли. По их мнению, полученные данные дают основание к применению ненаркотических анальгетиков для борьбы с болью у пациентов с гемофилией.

3. Research study identifies key target in treatment-resistant hemophilia A (Children's Hospital of Philadelphia).

Исследователи из Детской больницы Филадельфии определили ключевой фактор, который может способствовать снижению эффективности лечения примерно у 30% пациентов с гемофилией А – сообщает медицинский портал Medical Xpress³. Фактор, известный как фактор активации В-клеток (BAFF), по-видимому, способствует выработке антител и ингибиторов отсутствующего фактора свертывания крови, который вводится этим пациентам для контроля эпизодов кровотечения. Результаты, опубликованные в Журнале клинических исследований, повышают возможность использования анти-BAFF-терапии, потенциально в сочетании с терапией иммунной толерантности, для нормализации иммунного ответа у некоторых пациентов с тяжелой гемофилией А.

Гемофилия А является наиболее распространенным наследственным заболеванием крови, поражающим 1 из 10 000 мужчин во всем мире. Это состояние является результатом отсутствия фактора свертывания крови, известного как фактор VIII (FVIII), который приводит к неконтролируемым эпизодам кровотечения, поражению суставов и повышенному риску смерти. Чтобы контролировать заболевание, пациенты получают инфузии белка FVIII, чтобы заменить отсутствующий фактор свертывания крови, но по причинам, которые ученые до конца не поняли, примерно у 30% пациентов с тяжелой гемофилией А развиваются нейтрализующие антитела, известные как ингибиторы FVIII, которые препятствуют лечению, что негативно влияет на лечение заболевания.

Некоторые пациенты, резистентные к заместительной терапии белками FVIII, получают индукцию иммунной толерантности (ИТИ), при которой высокие дозы FVIII вводятся в течение одного-двух лет для повышения толерантности. Однако ИТИ требует больших затрат от пациентов и их семей, а лечение, которое является дорогостоящим и инвазивным, не всегда эффективно.

Чтобы раскрыть механизм, лежащий в основе иммунного ответа против FVIII, исследователи изучили возможную роль BAFF в регуляции ингибиторов FVIII. Предыдущие исследования показали, что высокие уровни BAFF в плазме крови связаны с некоторыми аутоиммунными заболеваниями, а также с отторжением трансплантата, опосредованным антителами. Используя образцы пациентов с гемофилией А, а также модели мышей с гемофилией А, исследователи изучили роль BAFF генерации и поддержании антител к FVIII.

Исследовательская группа обнаружила, что уровни BAFF были повышены как у детей, так и взрослых пациентов, резистентных к заместительной терапии FVIII. После успешного ИТИ уровни BAFF у них снизились до уровней, аналогичных таковым у пациентов, не получавшим ингибиторы. У пациентов с неэффективной ИТИ уровень BAFF оставался повышенным.

Работая на моделях мышей, исследователи обнаружили, что проведение у них профилактической анти-БАФФ-терапии перед лечением FVIII предотвращало формирование ингибиторов. У мышей с уже выявленными ингибиторами лечение как анти- BAFF, так и ритуксимабом, химерным антителом, которое истощает зрелые В-клетки, резко снижает титры ингибиторов FVIII, по крайней мере частично.

"Наши данные свидетельствуют о том, что BAFF может регулировать выработку и поддержание уровня ингибиторов FVIII, а также анти-FVIII В-клеток", - сказал один из исследователей. "Учитывая, что одобренное FDA антитело против BAFF в настоящее время используется для подавления иммунного ответа при аутоиммунных заболеваниях, в будущем необходимо изучить возможность использования этого лечения в сочетании с ритуксимабом для достижения лучших результатов у пациентов с гемофилией А, резистентных к заместительной терапии белком FVIII."

4. Elevated factor VIII troughs can lead to a higher proportion of zero bleeds in hemophilia (Lesney M.S.)

Профилактическое применение руриоктокога альфа пегола связано с меньшим количеством эпизодов кровотечения у пациентов с гемофилией А, когда оно нацелено на более высокие уровни фактора VIII (FVIII) – сообщение о результатах этого исследования на днях было опубликовано на медицинском портале MDedge (со ссылкой на статью в журнале Blood)⁴.

В текущем проспективном рандомизированном открытом исследовании PROPEL сравнивалась безопасность и эффективность двух целевых уровней FVIII. В исследовании приняли участие 155 пациентов с гемофилией А в возрасте 12-65 лет с тяжелым течением заболевания и частотой кровотечений не менее 2 в течение 12 месяцев до включения в исследование. Все они ранее проходили лечение FVIII. Пациенты были рандомизированы в 2 группы: нацеленную на уровень FVIII 1%-3% (референсная группа) или 8% -12%. Препарат применялся в обеих группах в течение 12 мес. Первичной конечной точкой было отсутствие кровотечений в течение второго 6-месячного периода исследования. Выполнили протокол в общей сложности 95 пациентов.

В итоге, эффективным оказалось нацеливание как на 1%-3%, так и 8%-12% уровни FVIII, что сопровождалось меньшим количеством кровотечений в последнем варианте и приемлемой безопасностью в обоих. Так, серьезные нежелательные явления были зафиксированы у 7 из 115 (6%) пациентов, включая одно событие, связанное с лечением, в группе 8-12%. Не было ни смертей, ни серьезных тромботических осложнений, ни случаев прерывания лечения, связанных с неблагоприятными событиями.

“Нацеливание на уровень 8-12% FVIII привело к более высокой доле [пациентов] без кровотечений, чем профилактика, нацеленная на 1-3% FVIII. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что повышенный уровень FVIII может принести пользу [пациентам] без изменения профиля безопасности”, - сообщили исследователи. Они добавили, что следует рассмотреть вопрос о персонализированном лечении в этой популяции пациентов.

Тем не менее, в комментарии Кристин Л. Кемптон из Университета Эмори, Атланта, было отмечено, что исследование не дало ответа на вопрос о том, какой уровень является лучшим, и что целевой уровень может быть установлен личным врачом пациента. “У многих участников (42%), получавших целевой уровень от 1% до 3%, не было кровотечений в течение периода исследования, но у некоторых (38%) продолжали возникать кровотечения, несмотря на более высокие целевые уровни”, - писал д-р Кемптон. Она добавила, что, помимо этой проблемы, наличие субклинического кровотечения трудно изучить и количественно оценить, но его наличие подтверждается магнитно-резонансной томографией, которая продемонстрировала повреждение суставов, несмотря на отсутствие клинически очевидного кровотечения.

“Таким образом, нацеленность на нулевую частоту кровотечений, проявляющихся клинически, не означает, что все заболевания суставов, дисфункция и боль [у этих пациентов] будут устранены. Этот факт подчеркивает необходимость лучшего, а не просто более удобного лечения”, - заключила она.

На этом сегодняшний обзор завершен. До новых встреч.