Гематология: обзор зарубежных новостей. Июнь-2022

Здравствуйте, уважаемые коллеги. Сегодня вашему вниманию предлагается обзор зарубежных новостей гематологии за июнь.

1. Exa-cel may offer functional cure for beta-thalassemia, sickle cell disease, new data show (Southall J.)

Согласно результатам нового исследования, клеточная терапия, модифицированная геном CRISPR/Cas9, продемонстрировала значительную и длительную эффективность среди пациентов с бета-талассемией, зависящей от переливания крови, и серповидно-клеточной анемией.

Новые данные, представленные на конгрессе Европейской гематологической ассоциации Hybrid 2022, показали повышение уровня фетального гемоглобина после однократной дозы эксагамглогена autotemcel, или exa-cel (CRISPR Therapeutics, Vertex Pharmaceuticals), ранее известного как CTX001, что привело к отмене переливаний крови почти у всех 44 пациентов с бета-талассемией и ликвидации вазоокклюзионных кризов у всех 31 пациентов с серповидно-клеточной анемией. Профиль безопасности Exa-cel также соответствовал профилю безопасности аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

По информации авторов исследования, Exa-cel использует опосредованное CRISPR-Cas9 редактирование BCL11A ex vivo для получения высоких уровней фетального гемоглобина в эритроцитах.

Для текущего анализа исследователи представили данные первых 75 пациентов, получивших лечение этим препаратом. На момент отсечения 44 пациента (средний возраст 21,3 года) с бета-талассемией, зависящей от переливания крови, получали exa-cel в течение 12,3 месяцев наблюдения, а 31 пациент (средний возраст 22,5 года) с серповидно-клеточной анемией получал препарат в течение 9,6 месяцев наблюдения.

Анализ результатов показал, что у всех пациентов наблюдалось приживление нейтрофилов и тромбоцитов, при этом среднее время приживления нейтрофилов составило 29 дней, а тромбоцитов - 43 дня среди пациентов с бета-талассемией, зависящей от переливания крови, и 27 дней и 32 дня среди пациентов с серповидно-клеточной анемией. Большинство (95%) пациентов с бета-талассемией, зависящей от переливания, прекратили переливание эритроцитов, а у двух пациентов, которые продолжали нуждаться в переливании, объем переливания сократился на 75% и 89%. Более того, ни у одного пациента с серповидно-клеточной анемией больше не наблюдалось тяжелых вазоокклюзионных кризов после инфузии exa-cel.

Исследователи также отметили клинически значимое повышение уровня фетального гемоглобина и гемоглобина взрослого типа в обеих группах пациентов, при этом средний уровень повышения фетального гемоглобина составлял более 20% к 3-му месяцу, увеличиваясь примерно до 40% на 4-м месяце и выравниваясь после этого. Средний уровень общего гемоглобина превысил 11 г/дл через 3 месяца.

У двух пациентов с бета-талассемией, зависящей от переливания крови, возникли серьезные побочные явления, которые, по-видимому, были связаны с exa-cel и позже разрешились. Ни у одного пациента с серповидно-клеточной анемией не было серьезных побочных эффектов, связанных с лечением, и исследователи не наблюдали связанных с лечением смертей, прекращения лечения или злокачественных новообразований.

“CTX001 потенциально может стать первой терапией на основе CRISPR/Cas9, которая обеспечит функциональное лечение пациентов с бета-талассемией, зависящей от переливания крови, и тяжелой серповидно-клеточной анемией”, - сказал ведущий автор исследования.

2. Oral pill improves care of patients with bone marrow cancer: Study (University of Texas Health Science Center at San Antonio).

По данным, полученным в новом исследовании, прием момелотиниба, перорального таблетированного препарата, назначаемого один раз в день, значительно улучшил результаты лечения пациентов от миелофиброза (МФ).

Эти результаты были получены в рандомизированном исследовании фазы 3 MOMENTUM, в котором оценивалась эффективность момелотиниба в сравнении со вторым препаратом, даназолом, у пациентов с МФ с симптомами и анемией, ранее получавших стандартное лечение. В MOMENTUM принимали участие 195 пациентов с МФ из 21 страны.

Миелофиброз характеризуется аномальной передачей сигналов белками янус-киназы (JAK) и чрезмерной активацией другого белка, ACVR1. По словам доктора Меса, одного из авторов исследования, новаторские препараты против МФ, разработанные за последнее десятилетие, такие как руксолитиниб, подавляют неправильную передачу сигналов JAK, в то время как момелотиниб является первым препаратом, который ингибирует как JAK, так и ACVR1. "Он содержит одновременно ингибиторы JAK1, JAK2 и ACVR1 и устраняет хроническое воспаление из-за гиперактивации ACVR1 как следствие заболевания", - сказал доктор Меса.

Из 195 зарегистрированных участников 130 получали момелотиниб и 65 даназол. Участники не знали до 24 недель, какой препарат они получали, и на этом сроке пациентам из группы даназола, было разрешено перейти на момелотиниб.

Основные результаты, полученные в группе момелотиниба:

• Все заранее определенные первичные и ключевые вторичные конечные точки были достигнуты.
• Наблюдалось значительное сокращение симптомов, размеров селезенки и показателей анемии.
• Были задокументированы благоприятная безопасность и тенденция к улучшению общей выживаемости.
• Участникам потребовалось меньше переливаний эритроцитов, и они продемонстрировали более высокий уровень гемоглобина.

"Полученные результаты подтверждают будущее использование момелотиниба в качестве эффективного средства лечения у пациентов с МФ, особенно у пациентов с анемией", - заключил доктор Меса.

3. Three-drug therapy with autologous stem cell transplant improves survival in multiple myeloma: NEJM (Kohli K.K.)

Авторы нового исследования, опубликованного в New England journal of Medicine, обнаружили, что среди взрослых с множественной миеломой схема лечения РВД+АТСК (аутологичная трансплантация стволовых клеток) ассоциировались с более длительной выживаемостью без прогрессирования, чем только применение РВД.

В клиническом исследовании приняли участие 722 пациента в возрасте до 65 лет с множественной миеломой. Все участники получали комбинированную терапию РВД, которая включает препараты леналидомид (Ревлимид), бортезомиб (Велкад) и дексаметазон. После этого все получали леналидомид в качестве "поддерживающей" терапии, чтобы предотвратить рецидив миеломы. Половине из них было случайным образом назначена процедура аутологичную трансплантацию стволовых клеток (в которой используются их собственные стволовые клетки) вскоре после завершения первоначального лечения РВД, а у половины были собраны и сохранены их стволовые клетки для возможной будущей трансплантации.

Пациенты в каждой группе исследования давали как частичный, так и полный ответ примерно с одинаковой скоростью. У пациентов, которым не была проведена ранняя трансплантация, средний период выживаемости без прогрессирования составлял 48 месяцев. В то же время, у пациентов, получивших раннюю трансплантацию, этот показатель составлял 68 месяцев - или более пяти лет. Однако общая выживаемость была практически одинаковой - около 85% - в обеих группах со средним временем наблюдения 76 месяцев. Важно отметить, что поддерживающее применение леналидомида в обеих группах непрерывно до прогрессирования заболевания принесло существенную клиническую пользу.

На результаты оказывали влияние и другие ключевые факторы. В то время как трансплантация аутологичных стволовых клеток обеспечивала более длительную выживаемость без прогрессирования, высокие дозы химиотерапевтического препарата мелфалан, вводимого перед трансплантацией, значительно повышали риск развития у пациентов вторичного лейкоза и миелодисплазии позже. Пациенты, перенесшие раннюю трансплантацию, также испытывают более серьезные побочные эффекты, чем те, кто решил отложить трансплантацию, но эти эффекты обычно уменьшались через три-четыре месяца после трансплантации, обеспечивая пациентам восстановление качества жизни в долгосрочной перспективе, несмотря на значительное снижение во время трансплантации.

Кроме того, исследователи обнаружили, что у пациентов, у которых была минимальная остаточная болезнь (МОБ) после терапии РВД, был более длительный показатель выживаемости без прогрессирования, если они перенесли раннюю трансплантацию, чем если бы они отложили трансплантацию. Однако пациенты, у которых после первоначального лечения не было обнаружено МОБ, выживаемость без прогрессирования не зависела от последующей странсплантации.

4. Similar Survival, Less Toxicity With Decitabine vs Chemo in AML (Melville N.A.)

У пожилых пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), предварительно получивших 10-дневный курс децитабина (Дакоген) перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, показатель общей выживаемости был аналогичен показателю у пациентов, получивших обычную интенсивную химиотерапию, согласно результатам исследования фазы 3. При этом у тех, кто получал децитабин, наблюдалось значительно меньше серьезных побочных эффектов. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что некоторые пациенты могут безопасно отказаться от интенсивной химиотерапии перед трансплантацией, и это не повлияет на их выживаемость.

У пожилых пациентов с ОМЛ часто отмечаются низкие показатели выживаемости без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, однако у них, как правило, ниже переносимость индукционной химиотерапии, которая является стандартной для большинства пациентов перед трансплантацией. Альтернативой является лечение более мягкими ДНК-гипометилирующими агентами, такими как децитабин, но пациенты могут не достичь полной ремиссии на децитабине, что может помешать проведению трансплантации.

Чтобы оценить, является ли децитабин эффективной альтернативой индукционной химиотерапии перед трансплантацией стволовых клеток, исследователи проанализировали данные 606 пациентов с впервые диагностированным ОМЛ из 54 центров в период с декабря 2014 по август 2019 года, которые имели право на индукционную химиотерапию.

Затем пациенты были рандомизированы 1:1 в открытом исследовании для получения лечения до трансплантации гемопоэтических стволовых клеток либо с помощью 10-дневного режима децитабина (n = 303), либо обычной индукционной химиотерапии (n = 303), состоящей из даунорубицина 60 мг/м² в течение 3 дней, цитарабина 200 мг/м² в течение 7 дней с последующим проведением 1-3 дополнительных циклов химиотерапии.

Средний возраст пациентов составлял 68 лет; у 21% был хороший показатель по профилю риска European LeukemiaNet (ELN) 2017, а у 32% были неблагоприятные профили.

Как и ожидалось, у пациентов, получавших децитабин, была более низкая частота полного ответа (48%) по сравнению с пациентами, получавшими индукционную химиотерапию (61%). Трансплантация стволовых клеток была проведена у 40% пациентов в группе децитабина и 39% - в группе индукционной химиотерапии.

После медианы наблюдения в 4 года показатели общей выживаемости в группах были одинаковыми - 26% в группе децитабина и 30% в группе индукционной химиотерапии. Медиана общей выживаемости составила 15 месяцев в группе децитабина и 18 месяцев в группе индукционной химиотерапии. А 30-дневная смертность составила 3,6% в группе децитабина против 6,4% в группе индукционной химиотерапии.

Показатели выживаемости варьировались в зависимости от подгрупп пациентов. Расчетная общая выживаемость в группе, получавшей децитабин, была ниже в возрастной группе 60-64 лет и среди пациентов с мутациями NPM1; однако общая выживаемость была выше у пациентов в возрасте 70 лет и старше, получавших децитабин.

Важно отметить, что основные токсические эффекты выявлялись реже в группе децитабина по сравнению со стандартной химиотерапией, включая фебрильную нейтропению (37% против 57%), снижение количества тромбоцитов (24% против 32%), диарею (1% против 8%) и снижение количества нейтрофилов (19% против 13%).

Кроме того, в группе децитабина была меньше длительность госпитализации пациентов, меньше назначались внутривенные антибиотики, а также было меньше количество переливаний эритроцитов и тромбоцитов.

Частота побочных эффектов 5 степени, связанных с лечением, после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток была сопоставимой между группами — 25% для децитабина против 22% для химиотерапии.

"Эти результаты очень важны, потому что существует догма, согласно которой пациент не может получить трансплантацию, пока не будет достигнут полный ответ [сначала с помощью химиотерапии]", - сказал Medscape Medical News первый автор Майкл Любберт, сотрудник отделения гематологии, онкологии и трансплантации стволовых клеток Университетского медицинского центра Фрайбурга, Германия. "Частота [ремиссии] в нашем исследовании до трансплантации действительно была ниже после приема децитабина, но поскольку результаты выживаемости после трансплантации были схожими, это является доказательством того, что полная ремиссия не является абсолютным условием для успешной трансплантации", - сказал Любберт. Другими словами, даже без полной ремиссии "шансы на излечение все еще очень высоки" после трансплантации.

Это была последняя новость сегодняшнего обзора. До новых втреч.