Гематология: обзор зарубежных новостей. Август-2023

Приветствуем всех коллег-гематологов (и не только) в нашем блоге. Ознакомьтесь пожалуйста с небольшим обзором зарубежных новостей за август.

1. Novel gene therapy offers ‘clinically meaningful improvement’ in sickle cell disease (Amorosi D.)

Согласно результатам первого исследования на людях, у первых трех пациентов, получивших исследуемую генную терапию серповидно-клеточной анемии (СКА), наблюдалось значительное снижение частоты осложнений, связанных с заболеванием. Результаты показали заметное повышение уровня фетального гемоглобина у тех, кто получал экспериментальную терапию.

OTQ923 (Intellia Therapeutics, Novartis) - это аутологичная генная терапия, полученная из отредактированных ex vivo CRISPR-Cas9 гемопоэтических стволовых клеток-предшественников. Изменения генов в новом средстве направлены на разрушение промоторов генов гамма-глобина HBG1 и HBG2 для увеличения экспрессии фетального гемоглобина в эритроцитах. По словам исследователей, это новое направление терапии СКА – никто раньше не редактировал локус глобина у пациентов.

Исследователи провели многоцентровое исследование фазы 1/фазы 2, чтобы определить безопасность, переносимость и эффективность OTQ923 у лиц с тяжелой серповидноклеточной анемией. В анализ были включены первые три пациента — двое мужчин и одна женщина, — которые получали исследуемую терапию после миелоаблативного прекондиционирования.

Первичные клинические исходы включали безопасность, определяемую нежелательными явлениями и переливаниями крови, а также временем приживления и экспрессией фетального гемоглобина. Период наблюдения составлял от 6 до 18 месяцев, с датой прекращения сбора данных 27 марта.

Основные выводы:

• Все три участника исследования продемонстрировали признаки приживления и стабильную индукцию фетального гемоглобина после приема QTQ923. Содержание фетального гемоглобина в процентах от общего гемоглобина колебалось от 19% до 26,8%.
• Исследователи также наблюдали широкое распределение фетального гемоглобина в эритроцитах (F-клетки в процентах от эритроцитов: диапазон 69,7-87,8).

По словам ведущего автора, у всех участников исследования было отмечено “клинически значимое улучшение” симптомов, связанных с серповидно-клеточной анемией, после приема OTQ923. Однако, у каждого из трех пациентов во время наблюдения произошло по одному вазоокклюзионному событию. По его словам, это открытие позволяет предположить, что повышение уровня фетального гемоглобина, вызванное генной терапией, не полностью предотвратило негативное влияние на эритроциты.

Однако, производитель средства объявил в феврале, что его партнер и спонсор испытаний Novartis принял решение прекратить программу OTQ923. Хотя не было указано никаких конкретных причин для прекращения разработки продукта, официальные лица Intellia заявили, что вместо этого компания сосредоточится “на разработке подхода к редактированию in vivo для лечения серповидно-клеточной анемии, чтобы избежать необходимости трансплантации костного мозга”.

Тем не менее, несмотря на прекращение коммерческой поддержки программы, терапия, уже предоставляемая пациентам, может в конечном итоге стать функциональным лекарством и, по крайней мере, вооружила область генной терапии доказательствами осуществимости и безопасности их подхода к редактированию генов.

2. Hemophilia: Concizumab Lessens Bleeding, Could Expand Treatment Options (Melville N.A.)

Конкизумаб (Novo Nordisk), моноклональное антитело, вводимое подкожно один раз в день, продемонстрировал эффективность в недавно проведенном исследовании – в виде значительного снижения частоты кровотечений в годовом исчислении у пациентов с ингибиторной формой гемофилии А или В, потенциально представляя собой первый вариант подкожного лечения пациентов с ингибиторной гемофилией В.

Результаты получены в проспективном многоцентровом исследовании 3 фазы Explorer7, в котором приняли участие 133 пациента, в том числе 80 с гемофилией А и 53 с гемофилией В, все – с ингибиторной формой.

Пациенты в возрасте 12 лет и старше, все получавшие лечение по требованию, были рандомизированы для получения профилактики без лечения в течение как минимум 24 недель (n = 19) или профилактики конкизумабом в течение как минимум 32 недель (n = 33), при этом остальные пациенты неслучайно были распределены на две группы, получавшие профилактику конкизумабом в течение не менее 24 недель (n = 81).

Что касается первичной конечной точки (расчетной среднегодовой частоты кровотечений), то частота в группе, не получавшей профилактику, составила 11,8 эпизодов против всего 1,7 эпизодов в группе, получавшей 32-недельную профилактику конкизумабом (соотношение частоты 0,14; Р < 0,001).

Общая медиана годовой частоты кровотечений у пациентов во всех трех группах, получавших конкизумаб, составила ноль эпизодов. Годовые показатели спонтанных кровоизлияний в суставы у пациентов, получавших лечение, и эпизодов гемартрозов в целевых суставах также были ниже в группах, получавших конкизумаб, по сравнению с группой, не получавшей профилактику, при этом годовые показатели были аналогичны годовым показателям для первичной конечной точки.

Концентрация конкизумаба в плазме крови оставалась стабильной на протяжении всего исследования.

Не было выявлено существенных различий с точки зрения ключевых вторичных конечных точек изменения показателей физической боли и физического функционирования с начала лечения до 24-й недели.

Лечение в рамках исследования было приостановлено на 6 месяцев с марта 2020 г. по август 2020 г. после нефатальных тромбоэмболических осложнений, имевших место у трех пациентов, получавших конкизумаб, включая одного в исследовании Еxplorer7 и двух в параллельном исследовании Еxplorer8, в котором оценивался препарат у пациентов с гемофилией без ингибиторов. Авторы написали, что все три пациента получали сопутствующее лечение от кровотечений и имели факторы риска развития тромботических осложнений, включая ожирение и другие сопутствующие заболевания. Исследование возобновилось после принятия мер по смягчению последствий, которые включали пересмотр режима дозирования, включив в него нагрузочную дозу конкизумаба в дозе 1 мг/кг с последующим подкожным введением один раз в день дозы 0,2 мг/кг конкизумаба. После паузы больше не сообщалось о тромбоэмболических явлениях. В остальном нежелательные явления были в основном незначительными, а серьезные - редкими.

Авторы написали, что эффективность конкизумаба продолжает изучаться при всех подтипах гемофилии, в том числе в исследовании Еxplorer10, в котором оценивается применение препарата у детей, живущих с гемофилией А или В, с ингибиторами и без них.

3. Researchers uncover mysteries behind immune response to hemophilia A treatment (Indiana University)

В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Blood, специалисты из Медицинской школы Университета Индианы пролили свет на глубинные причины иммунного ответа на фактор VIII, предоставив ценную информацию, которая может привести к более эффективному и безопасному лечению гемофилии А в будущем.

Исследовательская группа изучила связи между фактором VIII, иммунными клетками и селезенкой, чтобы выявить механизмы, приводящие к образованию ингибиторов.

Ученые обнаружили, что Т-клетки, которые играют жизненно важную роль в иммунной системе и помогают запускать образование ингибиторов фактора VIII, полагаются на определенный набор других клеток для перемещения фактора свертывания VIII в области селезенки, где находятся Т-клетки. Исследование также выявило, что иммунный ответ на фактор VIII усиливался за счет стимуляции врожденного иммунного сенсора, называемого Toll-подобным рецептором 9. Кроме того, исследовательская группа отметила, что фактор VIII не только влияет на иммунный ответ на него самого, но также может усиливать реактивность иммунной системы на другие антигены, что указывает на присущие ему иммуностимулирующие свойства.

"Самым удивительным открытием в нашем исследовании было то, что антигены могут по-разному достигать Т-клеточных зон в селезенке", - сказал ведущий автор.

В целом, эти результаты в совокупности представляют собой значительный шаг вперед в раскрытии тайн ингибиторной формы гемофилии А и могут помочь разработать более индивидуальные и эффективные подходы к лечению.

4. Bariatric surgery linked to negative outcomes in chronic myeloid leukemia management (Niharika H.B.)

Новое исследование показало, что бариатрическая хирургия была связана с менее идеальными и даже негативными исходами для пациентов с хроническим миелоидным лейкозом, поскольку она изменяет способ усвоения организмом лекарств. Результаты исследования были опубликованы в журнале Cancer.

В последнее время ожирение стало серьезной эпидемией, вызывающей множество проблем со здоровьем. Бариатрическая хирургия - одно из лучших вмешательств по снижению веса при ожирении. Но она также может сделать пероральные препараты менее биодоступными. Пероральные таргетные препараты, такие как ингибиторы тирозинкиназы, являются краеугольным камнем лечения хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Бариатрическая хирургия влияет на доступность таких препаратов, и ее влияние на течение ХМЛ остается неопределенным.

Поэтому исследователи провели ретроспективный анализ, чтобы оценить влияние бариатрической хирургии на исходы ХМЛ. Было выявлено почти 652 пациента с ХМЛ. Среди них было 22 пациента, перенесших ранее бариатрическую операцию. Их сравнили с аналогичной когортой из 44 пациентов без предшествующей бариатрической операции.

Основные выводы:

• По сравнению с контрольной группой (91%), группа бариатрической хирургии показала более низкую частоту раннего молекулярного ответа (68%; р = 0,05).
• Бариатрической группе потребовалось больше медианного времени для достижения полного цитогенетического (6 против 3 месяцев; р = 0,001) или основного молекулярного ответа (12 против 6 месяцев; р = 0,001) по сравнению с контрольной группой.
• Бариатрическая хирургия была связана с меньшей выживаемостью без осложнений (5-летняя, 60% против 77%; р = 0.004) и безрецидивной выживаемостью (5-летняя, 32% против 63%; р < 0.0001).
• Многофакторный анализ показал, что бариатрическая хирургия является единственным независимым предиктором риска неудачи лечения (отношение рисков 9,40; 95%; р = 0.0004) или выживаемости без рецидивов (отношение рисков 4,24; р = 0.008).

Таким образом, бариатрическая хирургия связана с далеко не идеальными результатами, которые требуют индивидуального плана лечения. Следовательно, авторы предложили изменить дозировку препаратов, если пациент не реагирует на лечение, или переключиться на другие ингибиторы тирозинкиназы, поскольку измерение их уровня в крови является труднодоступным.

Наш обзор завершен. До новых встреч.