Гематология: обзор зарубежных новостей. Апрель-2023

Приветствуем всех коллег в нашем блоге. Сегодня предлагаем вам ознакомиться с обзором зарубежных новостей за апрель.

1. Low-affinity bispecific antibody produces high response rates in advanced multiple myeloma (Amorosi D.)

Результаты исследования фазы 1/фаза 2 показали, что более 90% пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, получавших две самые высокие дозы биспецифического антитела, которое пока получило название REGN5459, ответили на лечение.

REGN5459 (Regeneron Pharmaceuticals) — который нацелен на антиген созревания В-клеток (BCMA) и CD3 — продемонстрировал приемлемую безопасность при низкой частоте развития тяжелого синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ) или нейротоксичности, согласно результатам, представленным на ежегодном собрании Американской ассоциации исследований рака. Исследователи предположили, что использование в новой терапии метода низкоаффинного связывания привело к потенциально более благоприятному профилю безопасности по сравнению с доступными в настоящее время биспецифическими антителами.

“По сравнению со средней продолжительностью жизни пациентов, получавших интенсивное предварительное лечение на этой стадии, которая составляет от 6 до 9 месяцев, тот факт, что выживаемость без прогрессирования в течение 1 года может составлять более 70%, является очень многообещающим”, - заявила Аттайя Суваннасанкха, доцент кафедры клинической медицины медицинской школы Университета Индианы, в пресс-релизе. “Низкоаффинные Т-клеточные стимуляторы потенциально приводят к появлению Т-клеток, которые продолжают убивать раковые клетки, но с меньшим количеством побочных эффектов”.

Биспецифические антитела являются одними из наиболее перспективных новых методов лечения множественной миеломы. Тем не менее, Суваннасанкха отметила, что СВЦ является распространенным и потенциально опасным для жизни токсическим эффектом, связанным с лечением этим классом препаратов. “REGN5459 уникален тем, что он связывается с CD3 на поверхности Т-клеток”, - сказала она. По словам Суваннасанкхи, его низкоаффинный подход к связыванию запускает активацию Т-клеток и истощение плазматических клеток с менее интенсивным CВЦ в доклинических моделях.

Суваннасанкха и ее коллеги провели первое исследование на людях фазы 1/фазы 2, направленное на определение безопасности, переносимости и противоопухолевой эффективности REGN5459 среди пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой.

В исследование были включены 43 пациента (средний возраст 67 лет; диапазон 26-85; 51% женщин; 79% белых), причем все они ранее получали по крайней мере три линии терапии, включая иммуномодулирующее средство, ингибитор протеасом и моноклональное антитело против CD38. Десять пациентов были включены в исследование 2-й фазы, при этом 33 пациента участвовали в исследовании 1-й фазы.

Участники получали в среднем пять (диапазон 2-9) предыдущих линий терапии, и у 81,4% было рефрактерное заболевание по крайней мере трех классов. Они получали REGN5459 до появления признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности, связанной с лечением.

Оценка безопасности, переносимости и токсичности REGN5459, ограничивающей дозу, а также определение рекомендуемой дозы во 2-й фазе служили основными целями 1-й фазы исследования. Основная цель второй фазы исследования включала оценку эффективности на основе объективной частоты ответов.

Медиана наблюдения составила 9 месяцев (диапазон 1-32), с окончанием регистрации данных 8 декабря 2022 года.

Основные выводы:

• У одного пациента, участвовавшего в первой фазе, наблюдалась токсичность, ограничивающая дозу (гипоксия 3 степени), после приема дозы REGN5459 в 900 мг, самой высокой в исследовании.
• Исследователи определили 480 мг в качестве рекомендуемой дозы для 2-й фазы исследования.
• У всех участников исследования был зафиксирован по крайней мере один токсический эффект, связанный с лечением, при этом у 74% были побочные явления, связанные с лечением 3 степени или выше.
• Исследователи определили CВЦ (53,5%) как наиболее часто регистрируемый негематологический токсический эффект, связанный с лечением, за которым следуют кашель (39,5%), диарея (39,5%), усталость (39,5%), нейтропения (39,5%) и анемия (34,9%).
• Большинство случаев CВЦ были 1-й степени (46,5%), тогда как частота CВЦ 3-й степени составила всего 4,7%. Во время исследования не наблюдалось случаев CВЦ 4-й степени или выше, и не наблюдалось случаев CВЦ 3-й степени, когда пациенты получали рекомендованную дозу во 2-й фазе.
• Только у одного пациента развился синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками, 2 степени тяжести.
• Исследователи сообщили о развитии инфекций у 62,8% пациентов, причем примерно у трети (30,2%) была 3-я степень тяжести или выше. Во время исследования произошли две смерти, связанные с инфекцией, одна из которых была связана с пневмонией COVID, а другая - с инфекцией COVID-19.
• Результаты оценки эффективности показали, что общий ответ составил 65,1% при разных уровнях дозы, включая 58,1% очень хорошего частичного ответа или выше. Частота общего ответа достиг 90,5% у тех пациентов, которые получали более высокие дозы (480-900 мг) REGN5459, при этом 61,9% достигли полного ответа на терапию.
• У всех 13 пациентов, получавших рекомендованную дозу 2-й фазы, был зафиксирован объективный ответ на терапию. У 39 % из этих пациентов был полный ответ на терапию, в том числе у 15% - строгий полный ответ.
• Средняя продолжительность ответа еще не была достигнута (95% ДИ, 12 - не поддается оценке), при этом самый длительный ответ на лечение продолжался более 26 месяцев на момент завершения сбора данных.
• Исследователи оценили вероятность сохранения ответа в течение 12 месяцев в 78,1% (95% ДИ 54,9-90,3).
• Пятнадцать из 19 пациентов (79%) с полным или строго выраженным полным ответом достигли минимального остаточного отрицательного статуса в соответствии с критериями исследователя.

2. B-Cell Cancers: Sparse Insight Into Preventing Infections (Dotinga R.)

По прогнозам специалистов, число случаев приобретенной гипогаммаглобулинемии возрастет, поскольку пациенты с такими В-клеточными злокачественными новообразованиями, как хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), неходжкинская лимфома и множественная миелома, живут дольше. Однако, новый систематический обзор и мета-анализ выявил дефицит исследований, посвященных наилучшим профилактическим подходам к предотвращению инфекций у данного контингента пациентов.

Авторы отчета выявили всего 22 рандомизированных контролируемых исследования: 8 исследований профилактического иммуноглобулина (n = 370), 5 исследований профилактического назначения антибиотиков (n = 1587), 7 исследований вакцинации (n = 3996) и 1 исследование сравнения иммуноглобулинов и антибиотиков (n = 60).

Не было обнаружено никаких доказательств, подтверждающих снижение риска с помощью профилактического курса антибиотиков, хотя они вызывали нежелательные явления.

Профилактический иммуноглобулин также вызывал нежелательные явления, но метаанализ показал, что он снижает риск клинически подтвержденной инфекции на 28% (n = 2 исследования; относительный риск (ОР) 0,72; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,54-0,96). В трех исследованиях сообщалось о нежелательных явлениях и был выявлен более высокий риск в целом (ОР 2,23; 95% ДИ 1,67-2,99).

Вакцинация против вируса ветряной оспы снижала риск одной или нескольких инфекций на 63% (n = 5 исследований, ОР 0,37; 95% ДИ 0,30-0,45, n = 3515).

Никакое вмешательство не снижало смертность от всех причин.

Достоверных результатов настолько мало, что соавтор исследования Зои Маккуилтен, гематолог из Университета Монаша в Мельбурне, сказала в интервью: "Мы просто не знаем, какая профилактическая стратегия наиболее эффективна. Это особенно тревожно, потому что все больше пациентов выживают после перенесенного рака и будут подвержены риску инфицирования или значительных цитопений и в результате будут испытывать ухудшение качества жизни".

В ближайшее время ожидается больше данных. В одном из текущих исследований изучается внутривенное введение иммуноглобулина в сравнении с плацебо у пациентов с ХЛЛ. Ожидается, что оно будет завершено в сентябре 2023 года.

Что должны делать клиницисты на данный момент? "Учитывая отсутствие доказанной пользы для выживания в пользу профилактического введения иммуноглобулина, одной из стратегий является максимальное использование вакцинации и информирование как пациентов, так и врачей о необходимости раннего лечения инфекций", - отметил один из соавторов. "Для людей, у которых, несмотря на эти меры, возникают рецидивирующие или тяжелые инфекции, эффективными вариантами являются как применение иммуноглобулина, так и курс антибиотиков"

3. Patients with IBD found to be at higher risk of lymphoma (Karolinska Institutet).

Риск развития лимфомы, несколько повышенный при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), увеличился в последние годы у пациентов с болезнью Крона, сообщают исследователи из Каролинского института в исследовании, опубликованном в журнале Clinical Gastroenterology and Hepatology. Исследователи смогли увидеть увеличение риска у пациентов, принимающих современные препараты от ВЗК, и в меньшей степени у пациентов, не принимающих такие препараты, что указывает на то, что на риск лимфомы могут влиять как лекарства, так и сама активность заболевания.

"Предыдущие исследования риска развития лимфомы при ВЗК были слишком малы, чтобы делать надежные выводы", - говорит первый автор исследования Ола Олен, консультант и доцент медицинского факультета Каролинского института. "Исследования не учитывали важных систематических ошибок и не были репрезентативными для современных пациентов с ВЗК".

В настоящем исследовании приняли участие почти 170 000 пациентов с ВЗК, выявленных в национальных реестрах Швеции и Дании в период с 1969 по 2019 год. Сравнивая этих пациентов с аналогичной популяцией без ВЗК, чтобы рассчитать риск развития лимфомы, исследователи обнаружили, что пациенты как с болезнью Крона, так и с язвенным колитом имели более высокий риск развития лимфомы. Однако риск был самым высоким у пациентов с болезнью Крона, причем увеличение было связано с развитием главным образом Т-клеточной лимфомы и агрессивной В-клеточной лимфомы.

"Мы обнаружили повышенный относительный риск различных типов лимфомы как при болезни Крона, так и при язвенном колите, но мы должны отметить, что абсолютный риск очень низок", - говорит соавтор исследования Йонас Ф. Людвигссон, консультант и профессор кафедры медицинской эпидемиологии и биостатистики Каролинского института. "Увеличение риска приравнивается только к одному дополнительному случаю лимфомы на 1000 человек с ВЗК, которые наблюдались в течение десяти лет".

Авторы отметили, что риск развития лимфомы возрос у пациентов с болезнью Крона за последние два десятилетия, что совпадает с увеличением использования иммуномодулирующих препаратов при ВЗК. В то время как самый высокий риск развития рака наблюдался у пациентов, получавших эти препараты, исследователи обнаружили, что пациенты, которые не принимали такие лекарства, также подвергались более высокому риску развития лимфомы.

"Это открытие указывает на то, что как воспаление само по себе, так и его лечение играют определенную роль", - говорит доктор Олен. "Поскольку много говорят о риске развития лимфомы, связанном с иммуномодулирующими препаратами, важно прояснить, что болезнь и воспаление сами по себе, по-видимому, способствуют развитию лимфомы. Необходимо учитывать это и обсуждать при назначении современных методов лечения, когда могут возникнуть опасения, что они увеличат риск развития лимфомы".

"Теперь мы хотим использовать более подробные данные, чтобы ответить на вопрос о том, что наиболее важно с точки зрения риска развития лимфомы — само заболевание или его лечение", - говорит доктор Олен.

4. FDA approves Polivy regimen for previously untreated diffuse large B-cell lymphoma (Valcarcel M.)

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA ) одобрило применение полатузумаба ведотин-piiq в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном в качестве терапии первой линии для пациентов с определенными типами В-клеточной лимфомы.

Одобрение распространяется на взрослых с ранее нелеченной диффузной крупноклеточной В-лимфомой (ДККВЛ), если не указано иное, или В-клеточной лимфомой высокой степени тяжести, у которых Международный прогностический индекс равен двум или более баллам. Полатузумаб ведотин-piiq (Polivy, Genentech) — конъюгат антитело-препарат — нацелен на CD79b на поверхности злокачественных В-клеток. В июне 2019 года FDA предоставило ускоренное одобрение препарата для использования в комбинации с бендамустином и ритуксимабом (Ритуксан; Genentech, Biogen) для лечения рецидивирующего или рефрактерного (ДККВЛ)после, по крайней мере, двух предыдущих курсов терапии. Недавнее решение FDA преобразует это ускоренное одобрение в обычное.

“Прошло почти 20 лет с тех пор, как новый вариант лечения стал доступен людям, у которых недавно была диагностирована диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома”, - сказал Леви Гарравей, главный врач и руководитель отдела глобальной разработки продуктов Genentech, в пресс-релизе Genentech. “Сегодняшнее решение FDA одобрить Polivy в комбинации с R-CHP в этих условиях открывает столь необходимый новый вариант лечения, [который] может улучшить результаты и принести другие преимущества многим пациентам с этой агрессивной лимфомой”.

FDA основало регулярное одобрение на результатах рандомизированного исследования 3 фазы POLARIX, в котором оценивался полатузумаб ведотин-piiq плюс R-CHP по сравнению со стандартной схемой лечения R-CHOP (R-CHP плюс винкристин).

В исследование были включены 879 пациентов (средний возраст 63,1 года; 53,8% мужчин) с ранее нелеченной крупноклеточной лимфомой. Исследователи назначили 440 пациентам полатузумаб ведотин-piiq плюс R-CHP. Остальные 439 пациентов получали R-CHOP.

Первичной конечной точкой служила выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцененная исследователем. Бессобытийная выживаемость (БСВ) по соображениям эффективности, частота полного ответа, оцененная с помощью ПЭТ/КТ в конце лечения, и общая выживаемость (ОВ) служили ключевыми вторичными конечными точками.

Режим, включающий полатузумаба ведотин-piiq, обеспечивал снижение относительного риска прогрессирования заболевания, рецидива или смерти на 27% по сравнению с R-CHOP (ОР = 0,73; 95% ДИ 0,57-0,95), что соответствовало первичной конечной точке. Эти схемы лечения демонстрировали схожие общие профили безопасности.

Это была последняя новость сегодняшнего обзора. До новых встреч.