Гематология: обзор зарубежных новостей. Апрель-2022

Приветствуем всех коллег-гематологов (и не только) в нашем блоге. Сегодня предлагаем вам ознакомиться с небольшим обзором зарубежных новостей гематологии за последние месяцы.

1. Phase 3 clinical trial results lead to approval of oral drug for red blood cell disorder (Massachusetts General Hospital).

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США недавно одобрило митапиват для лечения взрослых с дефицитом пируваткиназы — редким генетическим заболеванием, которое приводит к разрушению эритроцитов или гемолитической анемии. Основанием для этого стали результаты глобального, 3-й фазы, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования ACTIVATE, которое было проведено международной группой, включающей исследователей из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) - они опубликованы в New England Journal of Medicine, а также на медицинском портале Medical Xpress.

"Пожизненная анемия, связанная с дефицитом пируваткиназы, приводит к хронической утомляемости, снижению толерантности к физической нагрузке и снижению способности концентрироваться на работе или учебе, что может затруднять повседневную жизнь", - говорит ведущий автор Ханни Аль-Самкари, гематолог и клинический исследователь в MGH и доцент медицины в Гарвардской медицинской школе. "Более того, у большинства пациентов развиваются другие серьезные осложнения, такие как перегрузка железом печени и / или сердца (что может привести к раку или смерти), остеопороз, заболевания желчного пузыря, образование тромбов и другие проблемы".

Дефицит пируваткиназы характеризуется мутациями в гене PKLR, который кодирует фермент пируваткиназу в эритроцитах. Этот фермент имеет решающее значение для поддержания уровня энергии эритроцитов и, следовательно, их нормальной продолжительности жизни. Митапиват может активировать и стабилизировать мутировавшую пируваткиназу, которая экспрессируется в эритроцитах пациентов, тем самым восстанавливая активность фермента.

"Это "модифицирующая болезнь" терапия, потому что она нацелена на основную проблему, чтобы устранить анемию и потенциально предотвратить или обратить вспять многие другие осложнения, связанные с дефицитом пируваткиназы", - говорит Аль-Самкари. "Это первое модифицирующее заболевание лекарство от дефицита пируваткиназы, который до сих пор лечился только поддерживающими мерами, такими как переливание крови или удаление селезенки пациента".

В исследовании ACTIVATE, разработанном и проведенном Аль-Самкари и его коллегами, 80 пациентов были рандомизированы для получения либо митапива (5 мг два раза в день, с возможностью увеличения до 20 или 50 мг два раза в день), либо плацебо в течение 24 недель. Первичной конечной точкой была реакция гемоглобина, которая сохранялась при двух или более плановых обследованиях на 16, 20 и 24 неделях.

У шестнадцати из 40 пациентов (40%), получавших митапиват, наблюдалась реакция гемоглобина, тогда как в группе плацебо не было выявлено ни одного такого случая. У пациентов, получавших митапиват, также был зафиксирован более выраженный ответ, чем у лиц, получавших плацебо, в отношении вторичных конечных точек, которые включали другие маркеры состояния эритроцитов. У пациентов, получавших митапиват, также наблюдалось значительное улучшение качества жизни по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота (у 18% пациентов в группе митапива и у 23% пациентов в группе плацебо) и головная боль (у 15% пациентов в группе митапива и у 33% пациентов в группе плацебо).

"Возможность разработать модифицирующую заболевание терапию для такого заболевания, как дефицит пируваткиназы, не только помогает пациентам с этим заболеванием, но и дает надежду пациентам с другими подобными расстройствами", - говорит Аль-Самкари. В настоящее время проводятся испытания эффективности препарата в лечении других типов анемия, таких как серповидно-клеточная анемия и талассемия.

2. Sickle cell disease increases risk for transplant-associated thrombotic microangiopathy (Leiser M.)

Согласно результатам исследования, опубликованным на медицинском портале Healio, серповидно-клеточная анемия повышает риск развития тромботической микроангиопатии (ТА-ТМА), связанной с трансплантацией, у детей, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Эта ассоциация сохранялась, даже несмотря на то, что участники исследования с серповидноклеточной анемией имели 10/10 гаплоидентичных подходящих доноров—братьев и сестер, чем те, у кого не было серповидно-клеточной анемии.

ТА-ТМА — тяжелое осложнение, возникающее примерно у 20-30% педиатрических аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), —связано с эндотелиальной дисфункцией и активированным комплементом.

Исследователи провели в одном учреждении ретроспективное исследование, в котором приняли участие 115 детей после первой ТГСК с гаплоидентичным или 8/8 подобранным донором-братом или сестрой в период с января 2015 года по июнь 2020 года.

У 52 детей (45,2%; средний возраст 9,6 лет) была серповидно-клеточная анемия, а 63 ребенка (54,8%; средний возраст 9,1 года) перенесли ТГСК по показаниям, не связанным с серповидно-клеточной анемией.

В результате было обнаружено, что среди участников с серповидно-клеточной анемией развился ТА-ТМА развивался чаще, чем без анемии (15% против 2%). У трех (50%) из шести участников с серповидно-клеточной анемией, перенесших гаплоидентичную трансплантацию, развился ТА-ТМА, как и у четырех (8,6%) из 46, перенесших подобранную донорскую трансплантацию.

Среднее время от ТГСК до постановки диагноза ТА-ТМА в когорте больных серповидно-клеточной анемией составило 71 день (диапазон 30-546).

У семи (88%) из восьми пациентов с серповидно-клеточной анемией, у которых развилась ТА-ТМА, была ассоциированная полиорганная дисфункция. Трое получали терапию экулизумабом (Солирис, Алексион) и остались живы на момент прекращения исследования. Один случай разрешился сам собой, а другие потребовали замены препаратов для иммуносупрессии. Все пациенты с серповидно-клеточной анемией, у которых развился ТА-ТМА, выжили.

У одного пациента без серповидно-клеточной анемии, у которого развилась ТА-ТМА, диагноз был поставлен на 34-й день после ТГСК. Пациент получал ингибирование комплемента двумя агентами, но не реагировал на лечение и умер.

Анализ по типу донора показал, что у пациентов с серповидно-клеточной анемией был значительно более высокий риск развития ТА-ТМА, чем у тех, кто перенес ТГСК по показаниям, не связанным с серповидно-клеточной анемией (все HLA совпадают, OR = 9,64; 95% ДИ 1,15-81,17; только совпадающие доноры-братья и сестры, OR = 4,19; 95% ДИ, 0,45-39,03; только гаплоидентичные доноры, OR = 37; 95% ДИ 1,5-885,8).

При этом у пациентов с серповидно-клеточной анемией наблюдались значительно более высокие исходные уровни sVCAM-1 и p-селектина – оба являются маркерами эндотелиальной дисфункции.

Все участники исследования с серповидно-клеточной анемией остались живы в течение 1 года, по сравнению с 78% участников исследования, перенесших трансплантацию по поводу состояний, не связанных с серповидно-клеточной анемией (Р = 0,0007).

3. Chronic lymphocytic leukemia linked to long-term night shift work: Study (Medha)

Результаты недавнего исследования показали, что хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) может быть долгосрочным последствием работы в ночную смену. Однако исследователи не наблюдали этой связи ни с лимфомой в целом, ни с другими подтипами В-клеточной лимфомы. Исследование опубликовано в журнале BMJ "Профессиональная и экологическая медицина", а также на медицинском портале Medical Dialogues.

Известно, что работа в ночную смену нарушает циркадный ритм и вызывает хроническое недосыпание. Это, в свою очередь, может увеличить риск развития лимфомы из-за окислительного стресса и иммуносупрессии.

Учитывая это, исследователи поставили перед собой цель изучить связь между работой в ночную смену и риском развития подтипов лимфомы. Они проанализировали сведения о 867 случаях заболевания и 774 лицах из контрольной группы в рамках многоцентрового итальянского исследования в период с 2011 по 2017 год.

С этой целью профессиональные эксперты оценили периоды работы в ночную смену в течение всей жизни, общее количество ночных смен и годы работы в ночную смену среди участников исследования на основе информации из анкеты.

Основываясь на результатах исследования, авторы констатировали следующее:

• Постоянная работа в ночную смену была связана с увеличением риска хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) (OR 1,9), который был самым высоким после латентного периода в 15-34 года.
• Однако не наблюдалось линейного увеличения риска в зависимости от количества лет работы в ночную смену или количества ночных смен за всю жизнь, будь то при сменном или постоянном графике работы.
• Риск лимфомы в целом, В-клеточной лимфомы и ее основных подтипов, отличных от ХЛЛ, и других менее распространенных подтипов лимфом не были связаны с ночной работой.

"Наши результаты показывают, что хронический лимфоцитарный лейкоз, но не лимфома в целом или другие подтипы В-клеточной лимфомы, могут быть долгосрочным следствием работы в ночную смену", - пишут авторы.

"Чтобы выяснить, могут ли конкретные условия, такие как индивидуальный хронотип и / или график смены, по-разному влиять на иммунную систему, необходимы дальнейшие исследования, которые, таким образом, модулируют гипотетическое влияние на риск лимфомы и, в частности, ХЛЛ", - заключили авторы.

4. ‘Time Is Blood’: Researchers Devise Shortcut to AHA Diagnosis (Dotinga R.)

Исследователи разработали алгоритм, который поможет клиницистам определить, имеется ли у пациента приобретенная гемофилия А (ПГА), редкое нарушение свертываемости крови, которое в основном поражает пожилых мужчин с проблемами со здоровьем. Сообщение об этом было недавно опубликовано в журнале Cureus, а также на медицинском портале Medscape.

“Простой алгоритм может быть полезен врачам отделений неотложной помощи и другим работникам, работающим на передовой, для улучшения распознавания заболевания”, - сказал один из авторов.

ПГА - это аутоиммунное заболевание, вызванное образованием аутоантител против фактора VIII (FVIII). “Классически у пациентов наблюдаются различные симптомы кровотечения, включая обширные кровоподтеки, спонтанные длительные кровотечения и кровь в моче. Эти симптомы обычно сопровождаются увеличением активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ)”, - уточнил он в интервью.

Для нового исследования авторы ретроспективно отслеживали пациентов с ПГА в системе здравоохранения OSF в Иллинойсе с 2010 по 2017 год. Они сосредоточились на шести пациентах (средний возраст 79,5 лет; мужчины = 5). Причиной ПГА в четырех случаях был рак, а в 1 – аутоиммунное заболевание. Шестой случай был идиопатическим. Пять из шести пациентов умерли, причем все, кроме одного, умерли от кровотечения.

Исследователи отмечают, что они наблюдали больше случаев, чем ожидалось (6 на 2,1 миллиона против предполагаемой заболеваемости 1,48 на 1 миллион в год), хотя они объясняют эту высокую заболеваемость тем, что выборка состояла из пожилых госпитализированных пациентов. На самом деле, по словам авторов, они считают, что это недоучет, отражающий диагностические промахи.

Авторы сообщают, что среднее время постановки диагноза составило 14 дней. Псевдотромбоз и антикоагулянтная терапия в анамнезе, вероятно, способствуют задержкам в диагностике, пишут они.

В своем новом отчете авторы разработали алгоритм для ускорения диагностики.

“Первым шагом является идентификация пациента с новым, необъяснимым кровотечением”, - пишут они. “В случае необъяснимого кровотечения крайне важен подробный клинический анамнез, включая прием лекарств, а также тщательное медицинское обследование. Оперативное первичное лабораторное обследование должно включать полный анализ крови, метаболическую панель, включающую креатинин и билирубин, и анализ на свертываемость крови, включая аЧТВ и протромбиновое время с международным нормализованным соотношением (ПТ/МНО). Результирующее изолированное повышение уровня aPTT инициирует последующие шаги. Рекомендуется ранняя стационарная консультация гематолога.”

Авторы добавляют: “Важным моментом, который следует подчеркнуть, является то, что мы рекомендуем одновременно оценивать аЧТВ и активность фактора VIII (FVIII:C) после подтверждения удлинения аЧТВ. Это может сократить время начала лечения и улучшить результаты лечения пациентов. Если результат исследования аЧТВ является ненормальным с низким уровнем FVIII:C, гемостатическое лечение может быть начато с одновременным подтверждающим анализом Bethesda или анти-FVIII ELISA, предотвращая дальнейшую задержку выздоровления пациента и, как мы надеемся, уменьшая потенциальные осложнения. При ограниченном доступе к специализированному тестированию или длительных задержках в получении результатов тестов, таких как для FVIII:C, или невозможности подтвердить диагноз на любом этапе алгоритма, следует рассмотреть вопрос о переводе пациента на более высокий уровень помощи”.

Авторы также отмечают, что “когда задержка диагностики превышает 1 месяц, количество дней, в течение которых пациент должен находиться на гемостатической терапии, значительно увеличивается по сравнению с диагнозом до 1 месяца (23,8 ± 13 против 7,6 ± 5,7 дней соответственно; Р = 0,003)”.

На этом обзор завершаю. До новых встреч.