Гематология: обзор отечественных публикаций. Сентябрь-2023

Приветствуем всех коллег в нашем блоге. Ознакомьтесь пожалуйста с обзором отечественных публикаций за последние месяцы.

1. Токсические эффекты препаратов L-аспарагиназы при лечении острого лимфобластного лейкоза (Валиев Т.Т.)

Введение. Современная терапия острого лимфобластного лейкоза невозможна без препаратов L-аспарагиназы, обладающих выраженным антилейкемическим эффектом за счет разрушения аспарагина во внеклеточной среде и таким образом предотвращения его поступления в лейкемическую клетку. Помимо выраженного противоопухолевого действия препаратам L-аспарагиназы свойственны побочные и токсические эффекты, центральное место среди которых занимают реакции гиперчувствительности, тромбозы, панкреатиты/панкреонекрозы, гепатотоксичность.

Основная часть. В целях повышения профиля безопасности L-аспарагиназы была предложена технология пегилирования и создан препарат ПЕГ-аспаргаза, который обладает менее выраженными токсическими эффектами и рекомендован для 1-й линии терапии острого лимфобластного лейкоза. Для оценки эффективности терапии препаратами L-аспарагиназы оптимальным является определение активности аспарагиназы в сыворотке крови. Подобная индивидуализация терапии помогает эффективно подобрать дозу L-аспарагиназы, уменьшить частоту и степень выраженности побочных и токсических эффектов.

Включение ПЕГ-аспаргазы в 1-ю линию терапии ОЛЛ, не дожидаясь развития гиперчувствительности или токсических эффектов, рекомендовано ведущими исследовательскими группами по лечению ОЛЛ . В целях снижения частоты и степени выраженности побочных и токсических эффектов при применении ПЕГ-аспарагиназы необходимо длительное введение препарата с премедикацией и последующим лекарственным мониторингом уровня аспарагиназы в сыворотке крови.

В случаях развития гиперчувствительности к ПЕГ-аспарагиназе рекомендован переход на препараты аспарагиназы от E. chrysanthemi, а не замена высокоэффективных препаратов аспарагиназы на другие антилейкемические агенты с иным механизмом действия (например, моноклональные антитела к CD19).

Заключение. Таким образом, использование высокоэффективных и менее токсичных форм L-аспарагиназы (к которым относится ПЕГ-аспаргаза) определяет современную концепцию терапии ОЛЛ.

2. Современные подходы к лечению рецидивов и рефрактерных форм гистиоцитоза из клеток Лангерганса. Обзор литературы (Корнеева М.С., Батманова Н.А., Валиев Т.Т., Киргизов К.И.)

Введение. Несмотря на высокие результаты лечения больных с впервые установленным диагнозом гистиоцитоза из клеток Лангерганса (ГКЛ), рецидивы отмечены у 29,9 % пациентов. Общепринятых стандартов терапии рецидивов и рефрактерных форм (р/р) ГКЛ в настоящий момент не существует. Прогноз пациентов, страдающих данной патологией, остается неблагоприятным. Современные подходы к терапии р/р ГКЛ включают использование BRAF- и MEK-ингибиторов, применение клеточных технологий лечения.

Основная часть. В статье приведен литературный обзор актуальных подходов к лечению р/р ГКЛ на сегодняшний день и определены перспективы дальнейших исследований. В настоящее время не существует стандартного протокола лечения пациентов с ГКЛ, которые оказались рефрактерными к терапии 1-й линии или имеют рецидивирующее течение заболевания. В качестве «терапии спасения» одним из перспективных режимов является комбинация цитозин-арабинозида и 2-хлордезоксиаденозина. Тем не менее значимыми побочными эффектами при использовании этой схемы остаются гематологическая токсичность, а также тяжелые инфекционные осложнения. В литературе описаны случаи, показывающие эффективность монотерапии клофарабином у пациентов, у которых не удалось добиться стойкого ответа на схему, включающую цитозин-арабинозид и 2-хлордезоксиаденозин. Альтернативным методом лечения при обнаружении мутации BRAF-V600Е является таргетная терапия с использованием ингибитора BRAF-киназ вемурафениба. В связи с малым количеством клинических данных оптимальные дозы и продолжительность таргетной терапии не определены.

3. Фолликулярная лимфома у детей и подростков: клинико-диагностические и терапевтические особенности (Валиев Т.Т., Волкова А.С., Постойкина М.А. и др.)

Введение. Фолликулярная лимфома (ФЛ) – один из самых часто встречающихся вариантов неходжкинских лимфом у взрослых, тогда как у подростков и детей это заболевание является диагнозом исключения. Клинические проявления ФЛ у детей представлены длительной бессимптомной лимфаденопатией, реже – поражением экстранодальных зон. Стандарты лечения ФЛ у детей не разработаны и могут варьировать от наблюдательной тактики (при радикальном удалении единственного очага заболевания в ходе биопсии) до использования лучевой терапии и полихимиотерапии.

Фолликулярная лимфома педиатрического типа была впервые выделена как отдельный вариант в 2008 г. в классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей Всемирной организации здравоохранения. Поводом для выделения в самостоятельный нозологический вариант послужили клинические, морфологические (цитологи[1]\ческий тип 3А), иммуногистохимические (отсутствие экспрессии BCL2 в центре фолликула) и цитогенетические (отсутствие t(14;18)(q32;q21)) особенности. Несмотря на термин «педиатрический», были описаны случаи возникновения ФЛ педиатрического типа у взрослых старше 30 лет. Наиболее часто заболевание диагностируется на ранних стадиях (I, II) и характеризуется благоприятным прогнозом. У детей и подростков встречается ФЛ не только педиатрического типа.

Основная часть. Авторы приводят клиническое наблюдение типичной ФЛ «взрослого» типа (Grade 1–2) у пациентки 17 лет. Уникальность описанного нами клинического наблюдения у подростка состоит в диагностике ФЛ Grade 1–2, наиболее характерной для взрослых пациентов и системной распространенности заболевания – при анализе как отечественной, так и зарубежной литературы авторами не выявлено аналогичных случаев с поражением всех групп лимфатических узлов. В качестве терапевтической опции было выбрано проведение полихимиотерапии в режиме R-CHOP с оценкой эффективности лечения после 2 курсов. С учетом полученной выраженной положительной динамики лечение было продолжено в прежнем режиме. Суммарно проведено 6 курсов полихимиотерапии по схеме R-CHOP, после чего была проведена поддерживающая терапия ритуксимабом (3 курса).

Заключение. Несмотря на изначальную распространенность заболевания, на фоне лечения был достигнут полный метаболический ответ после 2 курсов по схеме R-CHOP. Проведенная терапия привела к полной ремиссии, которая продолжается более 2,5 года.

4. Клинический опыт применения даратумумаба в терапии парциальной красноклеточной аплазии после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей (Аракелян С.К., Благов С.Л., Коврыгин С.И. и др.)

Введение. Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА) - редкое осложнение при АВ0-несовместимых аллогенных трансплантациях гемопоэтических стволовых клеток, проявляющееся в частичном или полном отсутствии эритроидных предшественников у реципиентов при удовлетворительной функции других ростков кроветворения. Считается, что лизис эритрокариоцитов при ПККА обусловлен образованием антител остаточными В-лимфоцитами и/или длительно живущими плазматическими клетками реципиента, способными к пролиферации и активной экспрессии маркера СD38. С появлением моноклонального антитела IgG1 к СD38 стала доступна новая потенциально эффективная таргетная терапевтическая опция в отношении рефрактерной ПККА.

Целью работы является анализ собственных результатов терапии ПККА даратумумабом.

Основная часть. Приведем описание одного из клинических случаев, представленных в статье.

Девочка, 5 лет, получила аллогенную ТГСК от полностью совместимого родственного донора по поводу рецидива ОЛЛ. В течение 4 мес после трансплантации у ребенка отмечалась глубокая арегенераторная анемия с потребностью в трансфузиях эритроцитной массы 1 раз в 2-3 нед. В миелограмме был редуцирован эритроидный росток при сохранности других линий гемопоэза. Эритропоэтин сыворотки был также выше референсных значений, другие возможные причины анемии были исключены. В ходе дообследования выявлен умеренный титр антидонорских изогемагглютининов анти-А1 (1:4), анти-В (1:64) и установлен диагноз ПККА. В рамках терапии данного осложнения на +90-е сутки после ТГСК пациентке проведена инфузия внутривенного иммуноглобулина без значимого эффекта. При дальнейшей диагностике было выполнено иммунофенотипирование костного мозга, которое показало наличие популяции В-лимфоцитов памяти с фенотипом CD45+CD19+CD27+IgD- и плазмоцитов CD19+, CD20-, CD38+. Данные клеточные популяции были отсортированы и отправлены на исследование химеризма, который показал их донорскую принадлежность (более 99%). В периферической крови удалось обнаружить популяцию плазмобластов CD19+IgD-1/мкл, что составило 4% всего пула B-лимфоцитов, исследование химеризма на данной популяции технически оказалось невозможным. В качестве следующей линии терапии у данной больной был выбран даратумумаб. Полный гематологический ответ был достигнут через 16 сут после однократной инфузии препарата. Также вскоре произошла смена группы крови на донорскую.

Заключение. Полученные данные, а также отдельные публикации по данному вопросу дают основание судить о потенциальной безопасности и эффективности даратумумаба в качестве терапии ПККА как у взрослых реципиентов ТГСК, так и у детей. Предположения о механизме патогенеза ПККА у данной группы пациентов дают основания рассматривать возможность применения даратумумаба в первой линии терапии, что, безусловно, заслуживает более предметного анализа.

Это была последняя статья сегодняшнего обзора. До новых встреч.