Гематология: обзор отечественных публикаций. Октябрь-2022

Приветствуем всех коллег в нашем блоге. Сегодня предлагаем вам небольшой обзор отечественных публикаций за последние месяцы.

1. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения и COVID-19: упрощенное правило диагностики и алгоритм лечения (Семиголовский Н.Ю., Дрыгин А.Н., Левчук А.Л. и др.)

Введение. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) имеет иммуноспецифический генез, повышает риск парадоксальных тромбозов и летальность госпитализированных, включая больных COVID-19. Описан «синдром спонтанной ГИТ» при вакцинации от COVID-19. Диагностика ГИТ затруднена труднодоступностью и дороговизной метода определения ГИТ-антител, сложностью и невысокой специфичностью существующих шкал риска (Шкала 4Т, HEP-шкала, Шкала выявления ГИТ после аортокоронарного шунтирования).

Цель работы – определение распространенности ГИТ в многопрофильном стационаре, а также улучшение диагностики и лечения ГИТ путем практического внедрения оригинальных правил диагностики и алгоритма ведения больных ГИТ.

Материал и методы. Ретроспективно проанализирована лабораторная база данных за 2013– 2015 гг. многопрофильного стационара на 540 коек с анализом случаев выраженной тромбоцитопении. С 2014 г. врачи стационара информированы об оригинальных разработанных нами правиле и алгоритме ведения больных ГИТ. Частота случаев предположительной ГИТ и ее осложнения проанализированы в динамике за 3 года путем учета количества таких пациентов в отделениях стационара, включая отделения реанимации. Оценена ретроспективно и база лабораторных данных стационара по выраженным тромбоцитопениям (<100×10⁹ /л) при COVID-19 с 06.11.2020 по 02.03 2021.

Результаты. Выраженная тромбоцитопения (<100×10⁹ /л) выявлена в 5018 образцах крови, полученных у 950 больных (367 + 288 + 295 соответственно в 2013, 2014 и 2015 гг.) из 75 123 пролеченных за этот период, что составило 1,3%. Выделены 2 группы больных: пациенты с предполагаемой ГИТ (получавшие гепарины) и не получавшие гепарины. В динамике начиная с 2014 г. отмечено уменьшение количества случаев выраженной тромбоцитопении у пациентов стационара, получавших гепарины, а также сокращение их количества в отделениях реанимации с достоверным снижением летальности реанимационных больных с предполагаемой ГИТ.

Положительные итоги внедрения правила и алгоритма были особенно заметны в кардиохирургии, травматологии, урологии и сосудистой хирургии.

Выраженная тромбоцитопения (<100×10⁹ /л) при COVID-19 обнаружена у 168 пациентов отделений реанимации из 1878 пролеченных в стационаре больных COVID-19, что составило 8,9%.

Заключение. Внедрение оригинального правила диагностики ГИТ «100–5–100» и алгоритма ведения больных ГИТ упростило диагностику и привело к снижению частоты осложнений ГИТ, включая летальные исходы. Учитывая почти 7-кратный рост частоты предполагаемой ГИТ при COVID-19 по сравнению с неинфекционными больными, использование названных принципов диагностики и лечения ГИТ могло бы улучшить исходы и этого заболевания.

2. Применение многоступенчатой иммунотерапии для достижения ремиссии перед гаплоидентичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с острым лимфобластным лейкозом и лечение осложнений данной терапии в раннем посттрансплантационном периоде: обзор литературы и клинический случай (Сергеенко К.А., Алиев Т.З., Костарева И.О. и др.)

Несмотря на улучшение понимания биологии заболевания и использование многокомпонетной химиотерапии, прогноз для детей с рецидивирующим или рефрактерным В-линейным острым лимфобластным лейкозом (В-ОЛЛ) остается плохим. В настоящее время единственным радикальным методом лечения для таких пациентов является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), которая может быть выполнена после достижения иммуногематологической ремиссии. Проведение высокоинтенсивных блоков полихимиотерапии (ПХТ) для достижения отрицательных значений минимальной остаточной болезни (МОБ) часто ограничено ввиду высокой токсичности.

Разработанные моноклональные антитела, нацеленные на антигены клеточной поверхности, такие как CD19 и CD20, активно используются у детей с рецидивом/рефрактерным течением В-ОЛЛ в рамках «бридж-терапии», позволяющей достичь МОБ-негативного статуса без применения интенсивной ПХТ. Однако для улучшения прогноза этих пациентов необходимы новые стратегии. Препарат Инотузумаб озогамицин (Ино) продемонстрировал эффективность при рецидивах В-ОЛЛ и активно используется для достижения отрицательного МОБ-статуса перед этапом алло-ТГСК у детей. В представленной статье помимо краткого обзора литературы продемонстрирован клинический опыт применения данного препарата.

Ино продемонстрировал высокую эффективность в терапии В-ОЛЛ у взрослых пациентов с рецидивом заболевания. В связи с обнадеживающими результатами у взрослых и особым механизмом действия препарат Ино оказался привлекательным вариантом и у детей с рецидивом В-ОЛЛ, не отвечающим на стандартную терапию. Он довольно активно используется как в качестве терапии 1-й линии при рецидиве/рефрактерном течении В-ОЛЛ, так и в рамках «бридж-терапии» перед алло-ТГСК. Эффективность и хорошая переносимость позволяют рассматривать этот вид терапии как шаг к последующей алло-ТГСК у пациентов с высокой экспрессией CD22, что продемонстрировано и в представленном выше клиническом примере, когда Ино являлся последней возможной терапевтической опцией для пациента и несмотря на высокий риск развития специфических осложнений данный этап лечения проведен успешно.

Однако, вопросы о токсичности препарата и особенностях его применения, особенно у детей, требуют дополнительных решений. Высока вероятность развития такого специфического осложнения, как синдром синусоидальной обструкции, особенно у пациентов после применения Ино с последующим проведением алло-ТГСК. Поэтому решение о применении данной терапевтической стратегии должно быть основано не только на строго индивидуальных показаниях, но и с учетом потенциальных факторов риска веноокклюзионной болезни печени/синдрома синусоидальной обструкции и возможностей терапии данного осложнения у каждого отдельного пациента.

3. Возможность наблюдения в ремиссии без лечения больных хроническим миелолейкозом со стабильным глубоким молекулярным ответом по данным российской части международного многоцентрового популяционного исследования EUTOS PBS (Челышева Е.Ю., Лазарева О.В., Туркина А.Г. и др.)

Введение. Учитывая возможность сохранения молекулярной ремиссии у 40–60% больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) со стабильным глубоким молекулярным ответом (МО) после отмены терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК), актуальным является определение числа кандидатов для наблюдения в ремиссии без лечения (РБЛ) и сроков отмены терапии.

Цель — оценить вероятности достижения стабильного глубокого МО и определить долю больных, соответствующих критериям наблюдения в РБЛ, в российской части международного многоцентрового проспективного популяционного исследования EUTOS PBS (European Treatment and Outcome Study — Population-Based Study).

Материалы и методы. Регистрацию всех случаев ХМЛ в исследовании EUTOS PBS проводили с сентября 2009 г. по декабрь 2012 г. в 6 регионах России. Основным критерием включения в исследование являлся диагноз ХМЛ, подтвержденный с помощью цитогенетического или молекулярно-генетического исследования у больных старше 18 лет. Исследуемую группу составили 197 больных ХМЛ: 181 (92%) больной с хронической фазой (ХФ) ХМЛ, 14 (7%) — с фазой акселерации (ФА) и 2 (1%) — с бластным кризом (БК) на момент верификации диагноза. Обновление данных о терапии и ее результатах проводили ежегодно.

Результаты. При медиане срока наблюдения за больными 7 лет (диапазон — от 3 мес. до 10 лет) глубокий МО (как минимум МО4 или уровень BCR::ABL1 менее 0,01% IS) был достигнут у 104 (54%) из 192 больных, получавших терапию ИТК. Вероятность достижения глубокого МО через 5 лет составила 48% (95%-ный доверительный интервал (95% ДИ): 40–55%) у больных в ХФ. Кумулятивная частота достижения стабильного глубокого МО длительностью более 2 лет у больных в ХФ ХМЛ составила 16% (95% ДИ: 11–22%) через 5 лет терапии, 29% (95% ДИ: 22–37%) через 7 лет терапии и 50% (95% ДИ: 38–60%) через 9 лет терапии ИТК. У больных с глубоким МО через 36 мес. терапии вероятность достичь в последующем статуса стабильного глубокого МО была достоверно выше, чем у больных, у которых был достигнут только большой МО (БМО) к этому сроку наблюдения: 40% (95% ДИ: 28–53%) против 3% (95% ДИ: 0–13%) через 5 лет терапии; 66% (95% ДИ: 52–77%) против 15% (95% ДИ: 5–30%) через 7 лет и 89% (95% ДИ: 64–97%) против 48% (95% ДИ: 25–67%) через 9 лет (p<0,0001).

У больных без БМО к 36 мес. терапии стабильный глубокий МО впоследствии не был получен. Критериям отмены ИТК для перевода в фазу наблюдения в РБЛ, включающим в себя ХФ ХМЛ с типичным транскриптом BCR::ABL1 p210, терапию ИТК более 3 лет и стабильный глубокий МО более 2 лет, соответствовали 54 больных. Доля возможных кандидатов для отмены терапии составила 28% от всех 192 больных, получавших терапию ИТК в исследовании или 31% в пересчете на больных только с ХФ ХМЛ. Среди потенциальных кандидатов для отмены ИТК преобладали больные из группы низкого риска по шкале Sokal или ELTS: 26 (48%) и 33 (61%) соответственно; больных с длительно существующей резистентностью к терапии не было.

Заключение. В российской части проспективного наблюдательного многоцентрового исследования EUTOS PBS установлено, что при медиане срока терапии ИТК 7 лет около трети больных с ХФ ХМЛ могут являться кандидатами для контролируемой отмены терапии. При сохранении у половины из этих больных молекулярной ремиссии продолжить наблюдение в РБЛ смогут до 15% от изначального числа больных. Достижение БМО и глубокого МО через 36 мес. терапии ассоциировано с достоверно большей вероятностью соответствия критериям наблюдения в фазе РБЛ в последующем.

4. Роль помалидомида в лечении рецидивирующих и рефрактерных форм множественной миеломы (Волошин С.В., Линников С. Ю., Гарифуллин А.Д. и др.)

Введение. Терапевтический «прорыв» в лечении множественной миеломы, наблюдаемый в течение последних 15 лет, в значительной степени обусловлен появлением новых лекарственных препаратов. Поскольку заболевание характеризуется хроническим течением с последовательными периодами ремиссий и рецидивов, поиск новых эффективных вариантов лечения при каждом последующем рецидиве/прогрессировании является критически важным для увеличения выживаемости больных.

Цель исследования – оценить роль помалидомида в лечении рецидивирующих/рефрактерных форм множественной миеломы.

Материалы и методы. Проведен анализ результатов использования помалидомидсодержащих программ лечения (Pd (помалидомид/дексаметазон), PVd (помалидомид/бортезомиб/дексаметазон), KPd (карфилзомиб/помалидомид/ дексаметазон), IxaPd (иксазомиб/помалидомид/дексаметазон), DaraPd (даратумумаб/помалидомид/дексаметазон), IsaPd (изатуксимаб/помалидомид/дексаметазон), EloPd (элотузумаб/помалидомид/дексаметазон)) у предлеченных больных, в том числе на основании собственных данных. На базе Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии ФМБА проведено лечение 17 больных с рецидивирующим/рефрактерным течением множественной миеломы, оценена частота достижения ответа и развития нежелательных явлений, описана возможность редукции дозы помалидомида без явного снижения эффективности.

Результаты. Частота общего ответа при использовании помалидомидсодержащих программ составила 53% (в мировой литературе – 38–86%). Данный препарат рекомендован пациентам с множественной миеломой, в том числе сопровождающейся поздними стадиями почечной недостаточности. Наиболее частым нежелательным явлением была нейтропения III–IV степеней (у 30% пациентов). У 3 пациентов проводилась коррекция дозировки помалиомида (со снижением до 2 мг/сут) и у 2 пациентов терапия была прекращена в связи с развитием тромбоэмболии легочной артерии и двусторонней пневмонии. У 1 пациента после 3 курсов DaraPd достигнут полный ответ и проведена аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Заключение. Применение помалидомидсодержащих программ у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным течением множественной миеломы является эффективным. Снижение дозы помалидомида при развитии нейтропении позволяет нормализовать уровень нейтрофилов (>1×10⁹/л) и продолжить противомиеломную терапию, сохранить терапевтический эффект и у отдельных больных, имеющих факторы неблагоприятного прогноза, провести высокодозную терапию с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Это была последняя публикация сегодняшнего обзора. До новых встреч.