Гематология: обзор отечественных публикаций. Ноябрь-2022

Приветствуем всех коллег в нашем блоге. Ознакомьтесь пожалуйста с небольшим обзором отечественных публикаций за последние месяцы.

1. Острый лимфобластный лейкоз у детей с синдромом Дауна: сравнительный анализ результатов лечения по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015 (Супрун Р.Н., Румянцева Ю.В., Быданов О.И. и др.)

Введение. Синдром Дауна (СД) является одним из наиболее распространенных хромосомных нарушений. Дети с СД имеют повышенный риск развития острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Для лечения ОЛЛ у детей с СД (СД-ОЛЛ) обычно используется стандартная терапия, однако результат лечения больных хуже, чем таковой в общей популяции (не-СД-ОЛЛ). Особую проблему составляет высокая токсичность терапии.

Цель исследования – в настоящей работе представлен сравнительный анализ результатов терапии детей с СД-ОЛЛ, получавших лечение по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015.

Материалы и методы. В анализ были включены первичные пациенты с ОЛЛ в возрасте от 1 года до 18 лет, получавшие терапию по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015 в клиниках России и Белоруссии, участвующих в исследовании группы «Москва– Берлин» с января 2008 г. по декабрь 2020 г. Для оценки результатов терапии для группы пациентов с СД была сформирована группа сравнения, состоящая из всех пациентов с ОЛЛ, зарегистрированных в базе данных. Для минимизации различий между группами был применен метод подбора пар (matched-pair method). Выживаемость рассчитана по методу Каплана–Майера, анализ токсичности и клинико-генетические параметры исследованы с помощью методов непараметрической статистики.

Результаты. Результаты терапии среди пациентов с СД-ОЛЛ, получавших лечение как по протоколу ALL-MB 2008, так и по протоколу ALL-MB 2015, в сравнении со «спорадическими» ОЛЛ являются неудовлетворительными. Бессобытийная выживаемость больных СД-ОЛЛ в группе ALL-MB 2008 составила 61 ± 7 % против 85 ± 4 % среди не-СД-ОЛЛ (р = 0,001), в группе ALL-MB 2015 – 67 ± 7 % против 84 ± 4 % соответственно. Общая выживаемость в группе ALL-MB 2008 была 70 ± 7 % у детей с СД против 88 ± 4 % у не-СД-ОЛЛ (р < 0,001), в группе ALL-MB 2015 – 78 ± 6 % против 92 ± 3 % соответственно (р < 0,001).

Риск смерти, связанной с терапией, оказался выше у пациентов с СД: 20,6 ± 6,1 % против 4,6 ± 2,2 %, р < 0,001 в группе ALL-MB 2008 и 18 ± 4,1 % против 3,3 ± 1,3 %, р < 0,001 в группе ALL-MB 2015, без достоверного увеличения риска развития рецидивов.

Эффективность индукционной терапии среди пациентов с СД, получавших терапию по протоколу ALL-MB 2008, против детей c СД-ОЛЛ, лечившихся по протоколу ALL-MB 2015, составила 80 % против 92 % соответственно (р = 0,018). Вероятность достижения полной продолжительной ремиссии также оказалось ниже в группе ALL-MB 2008 по сравнению с ALL-MB 2015 – 57 % против 75 % соответственно; р < 0,001.

Таким образом, результаты лечения пациентов с СД-ОЛЛ по протоколу ALL-MB 2015 оказались лучше, чем по протоколу ALL-MB 2008.

Заключение. Результаты терапии больных СД-ОЛЛ на сегодняшний день остаются неудовлетворительными, что диктует необходимость новых подходов к оптимизации терапии. Основными проблемами у этих пациентов остаются высокая токсичность терапии и связанная с ней летальность. Дальнейший прогресс в лечении СД-ОЛЛ может быть связан с разработкой новых подходов к сопроводительной терапии, использованием молекулярно-направленных препаратов и иммунотерапии, а также с изучением молекулярно-генетических особенностей этой подгруппы пациентов.

2. Режимы на основе помалидомида и дексаметазона при лечении рефрактерной/рецидивирующей множественной миеломы (Бессмельцев С.С.)

Введение. Помалидомид является иммуномодулирующим агентом, который в настоящее время является стандартом для лечения пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной множественной миеломой (ММ) после воздействия леналидомида и ингибитора протеасомы. Помалидомид оказывает прямое воздействие на опухолевые клетки миеломы, активируя протеасомную деградацию факторов транскрипции Ikaros и Aiolos, а также косвенное путем модуляции иммунных реакций, взаимодействия со стромальными клетками костного мозга, и ингибирования ангиогенеза.

Основная часть. В настоящем обзоре рассматриваются современные представления о клиническом использовании помалидомида у пациентов с рецидивами/рефрактерными формами миеломы. Режим помалидомид-дексаметазон (Pd) применяется либо отдельно, либо в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. В нескольких исследованиях оценивалась эффективность и безопасность триплетов, содержащих помалидомид-дексамета зон + ингибиторы протеасомы, моноклональные антитела (даратумумаб, элотузумаб) у пациентов с рецидивами/рефрактерными формами миеломы. Несколько триплетов на основе Pd в настоящее время одобрены FDA/EMA для этих пациентов.

Проводятся исследования по оценке эффективности Pd в сочетании с белантамабом мафодотином, селинексором. Ожидаются окончательные результаты нескольких клинических испытаний эффективности 4-компонентных режимов терапии на основе Pd (элотузумаб+PVd, даратумумаб+KPd). Весьма перспективными представляются комбинации Pd с биспецифическими антителами (BiTEs) и T-клетками с химерными антигенными рецепторами.

Помалидомид обладает управляемой и хорошо понятной токсичностью, является пероральным агентом и не требует коррекции в случае выявления почечной недостаточности.

Заключение. Помалидомид является одним из мощных инструментов, доступных для использования при рецидивах/рефрактерных формах MM. Понимание синергических иммуномодулирующих эффектов помалидомида и других антимиеломных агентов и механизмов, преодолевающих клональную резистентность, потенциально позволит целенаправленно использовать тройные комбинации при каждом рецидиве.

3. Нейтрофильный гиперлейкоцитоз в дебюте множественной миеломы (Рехтина И.Г., Колосова Л. Ю., Хышова В.А. и др.)

Введение. Нейтрофильный лейкоцитоз нехарактерен для множественной миеломы (ММ) и служит основанием для исключения конкурентного миелопролиферативного новообразования.

Основная часть. Представлено клиническое наблюдение пациента с ММ, у которого в дебюте заболевания отмечались нейтрофильный гиперлейкоцитоз (75 × 10⁹ /л), гепато- и спленомегалия. При обследовании не обнаружено t(9;22), гена BCR/ABL и мутации JAK2V617F. Для исключения сочетания ММ с хроническим нейтрофильным лейкозом было выполнено исследование клинически значимой части гена CSFR3R. Отсутствие мутации гена CSFR3R позволило исключить хронический нейтрофильный лейкоз и с уверенностью начать лечение ММ.

После 1-го курса терапии по программе «бортезомиб, циклофосфамид и дексаметазон» нормализовались показатели крови, уменьшились размеры печени и селезенки. После 6 курсов терапии была достигнута полная гематологическая ремиссия. Попытка мобилизации периферических стволовых клеток крови с введением циклофосфамида оказалась неудачной. Исследование гена CSFR3R в нейтрофилах позволило исключить сопутствующий хронический нейтрофильный лейкоз, отменить гидроксимочевину и с уверенностью проводить терапию ММ. Эффективность противомиеломной терапии доказала правильность диагноза и выбранной тактики лечения.

Заключение. Нейтрофильный лейкоцитоз при ММ объясняется способностью плазматических клеток в ряде случаев синтезировать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. При наличии плазмоклеточной опухоли исследование гена CSFR3R может иметь решающее значение в дифференциальном диагнозе реактивного нейтрофильного лейкоцитоза вследствие ММ и сочетания ММ с хроническим нейтрофильным лейкозом.

4. Клиническое наблюдение успешного лечения BRAF-ингибитором непрерывно рецидивирующего гистиоцитоза из клеток Лангерганса (Валиев Т.Т., Белышева Т.С., Хачатрян А.А., Бабелян С.С.)

Результаты лечения больных гистиоцитозом из клеток Лангерганса (ГКЛ) в настоящее время являются весьма успешными. Современные протоколы лечения LCH III, LCH IV позволяют получить практически 100% выживаемость при односистемном ГКЛ. В случаях мультисистемного заболевания 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составляет 81,2%. Возникающие рецидивы требуют более интенсивной полихимиотерапии, которая является достаточно эффективной (5-летняя ОВ при рецидивах достигает 85%), но весьма токсичной.

Одной из возможных опций в лечении рецидивов ГКЛ является таргетная терапия, направленная на мутацию в гене BRAF, которая присутствует у 60% больных ГКЛ. BRAF-ингибиторы только начинают использоваться при ГКЛ у детей, но предварительные результаты позволяют надеяться на высокую эффективность и низкую токсичность.

В настоящей статье представлен сложный дифференциально-диагностический и терапевтический случай ГКЛ у ребенка 4 лет. Дебют заболевания с кожных проявлений привел к ошибочному диагнозу атопического дерматита, неэффективное лечение которого топическими кортикостероидами, присоединение системных поражений заставило усомниться в диагнозе и провести биопсию кожи. Однако, изначально обращают на себя внимание: нехарактерная для атопического дерматита локализация сыпи, как в первом, так и втором возрастном периоде (интактные крупные складки), нетипичная окраска элементов (красно-коричневая, бордовая), отсутствие у пациента 4-х лет в клинической картине инфильтрации, лихенизации, экскориаций, очагов гипо- или гиперпигментации в зоне разрешившихся высыпаний, симптома Денни–Моргана (Dennie-Morgan) – продольной складки нижнего века, отсутствие такого патогномоничного симптома для атопического дерматита как зуд в течении всего периода болезни, наконец - отсутствие эффекта от местного применения глюкокортикостероидов.

На момент получения морфо-иммунологического заключения, ГКЛ диссеминировал до мультисистемного, многоочагового заболевания. Подобная распространенность ГКЛ является фактором неблагоприятного прогноза с вероятностью гибели пациента в 20% случаев. Терапия первой линии по протоколу LCH III оказалась неэффективной. Попытка терапии второй линии по схеме цитарабин+кладрибин сопровождалась развитием жизнеугрожающих осложнений без противоопухолевого эффекта. В качестве терапии третьей линии был рассмотрен вемурафениб, который позволил получить частичный противоопухолевый эффект.

Больной будет продолжать терапию, поскольку рекомендаций по оптимальной продолжительности лечения вемурафенибом в настоящее время нет.

Это была последняя статья сегодняшнего обзора. До новых встреч.