Гематология: обзор отечественных публикаций. Декабрь-2022

Здравствуйте, уважаемые коллеги. Сегодня вашему вниманию предлагается обзор отечественных публикаций за последние месяцы.

1. Есть ли место заместительной терапии гемофилии А у детей в настоящем и будущем? (Жарков П.А.)

В последние годы мы наблюдаем революцию в области лечения пациентов с гемофилией А (ГА). Появление новых методов нефакторной и развитие генной терапии ставят перед врачами закономерный вопрос: каковы перспективы классического лечения ГА с применением концентратов факторов? Особенно это касается пациентов с ингибиторной формой ГА (ИГА), для которых до настоящего времени единственной опцией по снижению частоты геморрагических проявлений являлось использование препаратов шунтирующего действия, не позволяющих добиться полного контроля кровотечений. Улучшение результатов лечения больных ИГА было возможно только при полной эрадикации ингибиторов. Наиболее эффективным и безопасным методом, позволяющим избавиться от ингибиторов, является проведение терапии индукции иммунной толерантности (ИИТ). С появлением эмицизумаба и по-настоящему фантастических результатов его применения у пациентов с ИГА все чаще перед врачами встает вопрос о необходимости проведения ИИТ. Особенно остра эта проблема у детей с ИГА.

С одной стороны, применение эмицизумаба позволило изменить жизнь детей с ИГА, а с другой стороны, потенциально расширило границы возможностей применения ИИТ, единственного проверенного временем метода эрадикации ингибиторов, оставляя опцию возобновления патогенетически обоснованной заместительной терапии, в том числе и препаратами с более длительным периодом полувыведения, а, возможно, в перспективе, и генной терапии.

В случае же неэффективности ИИТ пациент может продолжить заместительную терапию эмицизумабом.

Таким образом, заместительная терапия при ГА не только остается актуальным методом лечения, но и продолжает развиваться, а проведение ИИТ, особенно с применением концентратов фVIII c высоким содержанием фактора Виллебранда, является привлекательной опцией, позволяющей в дальнейшем расширить варианты лечения пациентов с ИГА, достигших толерантности.

2. Промежуточные результаты терапии первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы по протоколам «ПМЛ-16» и «ПМЛ-19» (Габеева Н.Г., Королева Д.А., Татарникова С.А. и др.)

Введение. Первичная медиастинальная лимфома (ПМЛ) — агрессивная В-крупноклеточная лимфоидная опухоль, успех лечения которой определяется индукционной терапией. Применение ни одной из существующих схем химиотерапии (ХТ) не показало преимуществ в эффективности. Интенсивные программы терапии сопряжены с высокой токсичностью.

Цель — оценить эффективность применения двух пилотных проспективных протоколов лечения ПМЛ («ПМЛ-16» и «ПМЛ-19»), а также возможность использования анализа свободно циркулирующей опухолевой ДНК (соДНК) для оценки минимально остаточной болезни у больных ПМЛ.

Материалы и методы. С января 2016 г. по январь 2022 г. в исследование были последовательно включены 34 больных ПМЛ, ранее не получавших лечение; средний возраст — 32 года; стадия > I — у 60 %; экстрамедиастинальные очаги поражения — у 14,7 %; массивное поражение лимфатических узлов средостения (bulky disease) — у 73,5 % больных.

Для оценки полноты ремиссии выполняли позитронно-эмиссионную томографию, совмещенную с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), определяли соДНК.

Результаты. 18 больных получили лечение по протоколу «ПМЛ-16» (6 курсов ХТ; 2 блока «R-mNHL-BFM-90» + 4 курса «R-EPOCH»). После окончания терапии у всех 18 больных была достигнута ПЭТ-КТ-негативная ремиссия. Следующие 16 больных получили лечение по протоколу «ПМЛ-19» (4 курса ХТ; 2 блока «R-mNHL-BFM-90» + 2 курса «R-EPOCH») в комбинации с леналидомидом. После окончания терапии у 9 (56 %) больных была достигнута ПЭТ-негативная ремиссия; у 7 (44 %) сохранялась патологическая активность (D4–5 баллов). Через 3 и 6 мес. у 15 (94 %) больных достигнута нормализация метаболической активности. Учитывая высокую частоту ложнопозитивных результатов у больных ПМЛ, для определения глубины ремиссии у 15 больных было выполнено исследование соДНК.

После окончания терапии у всех 15 больных произошла полная элиминация соДНК. Из них у 5 (33 %) после лечения сохранялась ПЭТ-КТ-позитивность. При дальнейшем наблюдении через 3–6 мес. у 4 больных метаболическая активность снизилась до физиологического уровня без применения консолидирующей терапии. Одна больная после окончания терапии перенесла новую коронавирусную инфекцию. Через месяц у нее в средостении сохранялось остаточное образование (стандартизированный уровень накопления — standardized uptake value, SUV) — SUVmax 14,2; больная находится под наблюдением.

При медиане наблюдения 39 мес. (95%-ный доверительный интервал (95% ДИ): 26–47) для общей, беспрогрессивной и бессобытийной выживаемости и медиане наблюдения 36 мес. (95% ДИ: 22–43) для безрецидивной выживаемости все 34 больных живы, у них сохраняется ремиссия заболевания.

Заключение. Эффективность «ПМЛ-16» позволила отказаться от проведения консолидирующей терапии и опровергла представление о необходимости проведения 6 курсов ХТ. Сочетание программ, основанных на применении принципа высокодозной коротко-импульсной индукции ремиссии (R-mNHL-BFM-90) в сочетании с продленным введением средних доз (R-EPOCH), имело решающее значение для достижения успешного результата. Включение леналидомида в программу «ПМЛ-19» позволило достичь ремиссии в 100 % случаев после 4 курсов. Показана возможность использования анализа соДНК для оценки МОБ у больных ПМЛ.

3. Современный взгляд на патогенез, диагностику и лечение отдельных редких вариантов острых лейкозов (Баранова О.Ю., Ширин А.Д.)

Фундаментальные открытия в области иммунобиологии нормального кроветворения, формирование современных представлений о механизмах злокачественного роста наряду с совершенствованием диагностических возможностей позволили принципиально изменить представления о лейкозологии как одном из важных самостоятельных направлений в современной клинической онкогематологии.

К настоящему времени разработана детальная молекулярно-генетическая классификация острых лейкозов, которая продолжает дополняться новыми вариантами болезни. Выделены новые категории острых лейкозов и опухолей из клеток-предшественниц. Вместе с тем многие вопросы патогенеза, классификации отдельных вариантов этого гетерогенного заболевания остаются открытыми и требуют дальнейшего изучения.

В настоящем обзоре дан всесторонний анализ отдельных редких вариантов острых лейкозов, представляющих наибольшие сложности с точки зрения патогенеза, диагностики и выбора лечебных подходов.

В частности, авторы указывают, что в последние годы благодаря успехам в расшифровке молекулярно-генетических механизмов патогенеза стало возможным значимо увеличить спектр патогенетических подходов к лечению при целом ряде острых лейкозов. К основным из них относятся препараты для эпигенетической терапии (азацитидин, децитабин), ингибитор антиапоптотического белка BCL-2 (венетоклакс), лечебные моноклональные антитела (инотузумаб озогамицин, блинатумомаб, гемтузумаб озогамицин), ингибиторы тирозинкиназ (ABL1 — иматиниб, ABL1/SRC — дазатиниб, JAK1/JAK2 — руксолитиниб).

Вместе с тем, по общему признанию, патогенез, диагностика и разработка оптимальных лечебных подходов при целом ряде редких вариантов острых лейкозов остаются чрезвычайно актуальной проблемой, требующей дальнейших фундаментальных и прикладных исследований.

4. Оценка динамики изменений в системе гемостаза у пациентов с апластической анемией при выявлении клинически значимого ПНГ – клона (Кобилянская В.А., Шилова Е.Р., Морозова Т.В. и др.)

Введение. Апластическая анемия (АА) – тяжелое заболевание системы крови, этиология которого в 70% – 80% случаев неизвестна. В основе патогенеза лежит повреждение стволовой клетки с замещением кроветворной ткани жировой тканью, с последующим развитием панцитопении в периферической крови. Одним из основных клинических симптомов заболевания является кровоточивость. Сама по себе группа больных с АА неоднородна не только по тяжести течения, но и по особенностям патогенеза заболевания. Так, более чем у половины больных данной группы при использовании современных методов диагностики может выявляться АА, ассоциированная с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (АА/ПНГ) – фенотипом клеток, для которого характерны нарушения в системе свертывания, способствующие повышенному тромбообразованию. В связи с этим, исследование особенностей изменений в системе гемостаза представляет значительный интерес.

Целью настоящего исследования являлась оценка показателей системы гемостаза у пациентов с АА без ПНГ – клона, или имеющих минимальный клон (до 2%) с показателями пациентов, имеющих значимый ПНГ клон (более 25%) и группой с ПНГ – клоном > 90%.

Материалы и методы. Исследование показателей системы гемостаза было проведено у 21 пациента. Выделено 2 группы (I и II): в первую вошли 8 пациентов с АА в стадии полной ремиссии с клинически незначимым ПНГ-клоном (менее 10% общей популяции клеток крови), во вторую – 8 пациентов со значительным (от 25% до 50%) клоном. Группой сравнения (III) служили 5 больных с первичным диагнозом ПНГ, аналогичные по возрасту и имевшие лабораторные и клинические проявления внутрисосудистого гемолиза с повышением уровня лактатдегидрогеназы и билирубина, периодическим потемнением мочи и снижением уровня гемоглобина.

Все три группы сравнивались между собой и с группой из 20 практически здоровых доноров.

Для оценки системы гемостаза использовались следующие скрининговые показатели: активированное парциальное тромбопластиновое время (индекс АПТВ), протромбиновый тест по Квику (ПТ), концентрация фибриногена (Фг), активность фактора VIII. Также оценивалась антикоагулянтная система: антитромбин III (АТ III) и протеин С (РС).

Результаты. При сравнении показателей I и II группы больных с группой здоровых лиц, а также между собой и с III группой достоверных различий в показателях скрининговых тестов не выявлено.

У пациентов I группы, отмечалось значимое повышение активности фактора VIII (160,5%; р<0,001). Активность антитромбина оставалась в норме, а активность РС была существенно выше относительно нормальных значений (108,5%; p<0,001), что может свидетельствовать о компенсаторной функции системы гемостаза.

Во II группе больных активность фактора VIII была выше, а уровень антитромбина значимо ниже по сравнению с пациентами I группы (р<0,001), что указывает на растущую гиперкоагуляцию на фоне появления ПНГ-клона. Активность РС в данной группе больных была ниже не только нормальных значений, но и по сравнению с активностью РС у больных первой группы (83,5%, р<0,001).

В третьей группе пациентов с ПНГ значимо было увеличение активности фактора VIII по сравнению с группой здоровых лиц. Между собой по активности фактора VIII, группы больных I, II и III групп достоверно не различались, хотя наблюдалась тенденция роста активности этого фактора при появлении ПНГ-клона.

У 4 пациентов I и II группы (всего 8 больных) наблюдалось снижение агрегации тромбоцитов при исследовании с АДФ и коллагеном. Но, в то же время, по 1 больному из каждой группы имели явно повышенную агрегацию тромбоцитов по сравнению с группой здоровых лиц. В III группе у 2 из 5 пациентов также агрегация тромбоцитов с АДФ и коллагеном была увеличена.

При сравнении полученных данных в III и I группе выявлено увеличение количества больных с повышенными показателями, одновременно возросло значение максимальной амплитуды агрегации кровяных пластинок. Причем обращало на себя внимание, что значение максимальной амплитуды увеличивалось по мере роста ПНГ-клона.

Заключение. Немногочисленность исследованной группы не позволяет провести достоверный статистический анализ, но полученные данные отражают характерные изменения, ассоциированные с наличием ПНГ-клона, что диктует необходимость дальнейших исследований в этом направлении. Выявленные особенности системы гемостаза при АА и сопутствующем ей ПНГ - клоном открывают новые возможности предупреждения развития опасных для жизни тромботических событий у больных, что будет способствовать снижению летальности и повышению качества их жизни.

На этом обзор завершаю. До новых встреч.