Новости
Фтизиатрия: обзор зарубежных новостей. Ноябрь-2023
Фото из открытого источника (Яндекс-картинки)
-
01.12.2023
-
423
Приветствуем всех коллег в нашем блоге. Ознакомьтесь пожалуйста с кратким обзором зарубежных новостей за ноябрь.
Совместное исследование лабораторий инфекционных заболеваний A*STAR (A*STAR ID Labs) и Медицинской школы Чана Массачусетского университета (UMass) показало, что повышенный уровень глицерина ответственен за тяжесть заболевания туберкулезом (ТБ) в экспериментальной модели сахарного диабета 2 типа (СД2). Это исследование расширяет наше понимание того, как оба заболевания взаимодействуют друг с другом, выявляя повышенный уровень глицерина и фермент, использующий глицерин в патогене, ответственном за возникновение туберкулеза, в качестве новых терапевтических путей для лечения пациентов с этими состояниями. Статья была опубликована в Nature Communications.
Как известно, у лиц с СД2, как правило, выше вероятность рецидива туберкулеза после завершения лечения — в четыре раза выше при обычном рецидиве и в два раза выше при туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). Несмотря на эти тревожные статистические данные, основные механизмы взаимодействия СД2 и туберкулеза остаются неуловимыми.
Авторы этого исследования обнаружили, что СД2 приводит к увеличению количества бактерий в легких, повреждению тканей и смерти при инфицировании Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Примечательно, что повышенный уровень глицерина в крови стал решающим фактором, влияющим на взаимодействие между СД2 и туберкулезом. Когда способность Mtb использовать глицерин для метаболизма была заблокирована путем удаления фермента, известного как глицеролкиназа, тяжесть повреждения легких уменьшилась. Это указывает на то, что Mtb может питаться глицерином, повышая тяжесть заболевания туберкулезом при СД2. В результате люди с СД2 с большей вероятностью будут восприимчивы к туберкулезу, поскольку Mtb может утилизировать избыток глицерина, присутствующего в их крови и организме, что приводит к более тяжелому заболеванию.
Это открывает путь для разработки инновационных терапевтических средств, направленных на организм хозяина, что имеет решающее значение для решения проблемы повышенной восприимчивости населения с СД2 к туберкулезу, особенно в условиях растущей лекарственной устойчивости к туберкулезу.
Согласно Глобальному докладу ВОЗ по туберкулезу за 2023 год, в 2022 году было зарегистрировано самое большое за всю историю число диагностированных случаев туберкулеза, что, вероятно, связано с восстановлением деятельности противотуберкулезных служб после пандемии COVID-19.
Ежегодный доклад ВОЗ показал, что в 2022 году у 7,5 миллионов человек был диагностирован туберкулез — эта цифра, по словам ВОЗ, является самой высокой с момента начала глобального мониторинга туберкулеза в 1995 году. Хотя это число велико, ВОЗ заявила, что это увеличение объясняется “восстановлением доступа к медицинским услугам во многих странах”. “Мы с удовлетворением отмечаем, что прогресс в борьбе с туберкулезом начал восстанавливаться после нескольких лет увеличения числа зарегистрированных случаев и смертей, как задокументировано в последнем Глобальном докладе по туберкулезу от ВОЗ”, - говорится в заявлении Мела Шпигельмана, президента и главного исполнительного директора Альянса по борьбе с туберкулезом.
В докладе также показано, что в 2022 году во всем мире, по оценкам, 10,6 миллиона человек были инфицированы туберкулезом, по сравнению с 10,3 миллиона в 2021 году. По данным ВОЗ, большинство людей, у которых развился туберкулез, проживали в регионах ВОЗ Юго-Восточной Азии (46%), Африке (23%) и Западной части Тихого океана (18%), с меньшей долей в Восточном Средиземноморье (8,1%), Северной и Южной Америке (3,1%) и Европе (2,2%).
Кроме того, в докладе отмечается, что общее число смертей, связанных с туберкулезом, составило 1,3 миллиона в 2022 году по сравнению с 1,4 миллиона в 2021 году. Однако в период 2020-2022 годов эксперты обнаружили, что сбои в работе систем здравоохранения из-за COVID-19 привели к еще почти полумиллиону смертей от туберкулеза, особенно среди людей с ВИЧ, для которых туберкулез остается ведущей инфекционной причиной смерти.
В то же время, согласно отчету ВОЗ, чистое снижение смертности от туберкулеза с 2015 по 2022 год составило 19%, что значительно ниже цели Стратегии ВОЗ по борьбе с туберкулезом, предусматривающей сокращение на 75% к 2025 году, тогда как совокупное снижение заболеваемости туберкулезом составило 8,7%, что также не соответствует цели ВОЗ по борьбе с туберкулезом. Цель стратегии борьбы с туберкулезом - сокращение на 50% к 2025 году.
Кроме того, целевые показатели, установленные на 2018-2022 годы на первом совещании высокого уровня ООН по туберкулезу, не были достигнуты: только 84% из 40 миллионов человек, которым было назначено лечение от туберкулеза, получили доступ к нему, а 52% из 30 миллионов человек, которым было назначено профилактическое лечение от туберкулеза.
Отчет показал, что финансирование также остается ниже целевых показателей: в 2022 году по всему миру было инвестировано всего 5,8 миллиарда долларов и дополнительно 1 миллиард долларов на исследования. На совещании высокого уровня ООН по туберкулезу была поставлена цель ежегодных инвестиций в глобальные усилия по борьбе с туберкулезом в размере 22 миллиардов долларов к 2027 году, при этом дополнительно 5 миллиардов долларов ежегодно выделяются на исследования.
Другие обновленные цели, поставленные на совещании, включают охват 90% людей, нуждающихся в услугах по профилактике и уходу за больными туберкулезом, использование рекомендованного ВОЗ экспресс-теста в качестве первого метода диагностики туберкулеза, предоставление пакета медицинских и социальных льгот всем людям с туберкулезом и обеспечение доступности по крайней мере одного нового противотуберкулезного препарата.
В настоящее время лонгитюдные когортные данные о пациентах с туберкулезом (ТБ) и коронавирусной болезнью 2019 года (COVID-19) практически отсутствуют. В этом глобальном исследовании авторы описывают отдаленные исходы пациентов, одновременно пораженных ТБ и COVID-19.
Исследователи собрали данные из 174 центров в 31 стране обо всех пациентах, инфицированных COVID-19 и туберкулезом, в период с 1 марта 2020 года по 30 сентября 2022 года. Пациенты находились под наблюдением до излечения, смерти или окончания срока пребывания в когорте. У всех пациентов были туберкулез и COVID-19; для целей анализа смертельные случаи были отнесены на счет туберкулеза, COVID-19 или того и другого вместе.
В целом, было набрано 788 пациентов с COVID-19 и туберкулезом (активным или с осложнениями) из 31 страны, и 10,8% (n=85) из них умерли за период наблюдения. Выживаемость была значительно ниже среди пациентов, чья смерть была связана с туберкулезом и COVID-19, по сравнению с теми, кто умирал либо от туберкулеза, либо только от COVID-19 (р<0,001). Значимыми скорректированными факторами риска смертности от туберкулеза были более пожилой возраст (отношение рисков (ОР) 1,05, 95% ДИ 1,03-1,07), ВИЧ-инфекция (ОР 2,29, 95% ДИ 1,02-5,16) и инвазивная вентиляция легких (ОР 4,28, 95% ДИ 2,34-7,83). Для смертности от COVID-19 скорректированными рисками были более пожилой возраст (ОР 1,03, 95% ДИ 1,02-1,04), мужской пол (ОР 2,21, 95% ДИ 1,24-3,91), потребность в кислороде (ОР 7,93, 95% ДИ 3,44-18,26) и инвазивная вентиляция легких (ОР 2,19, 95% ДИ ДИ 1,36-3,53).
До настоящего времени остается неясным, каким образом микобактерия туберкулеза отклоняет иммунный ответ у людей, хотя имеющиеся данные указывают на иммунометаболизм хозяина — внутреннюю связь между метаболизмом в иммунных клетках и их иммунной функцией. Известно, что возбудитель M. tuberculosis нарушает метаболический путь, называемый гликолизом, в инфицированных миелоидных клетках, к которым относятся макрофаги, посредством неясного механизма. Более точное понимание этого патогенного механизма могло бы обеспечить мишень для борьбы с бактерией.
Новое исследование, опубликованное в журнале Nature Communications исследователями из Университета Алабамы в Бирмингеме и Африканского научно-исследовательского института здравоохранения (AHRI), показывает, как M. tuberculosis нарушает гомеостаз высокоэнергетической молекулы NADH и перепрограммирует гликолиз в миелоидных клетках. Это выдвигает гликолиз на первый план как потенциальную терапевтическую мишень для борьбы с ведущим в мире возбудителем инфекционных заболеваний.
Обратимый процесс ферментации лактата катализируется ферментом лактатдегидрогеназой, или ЛДГ. ЛДГ имеет четыре субъединицы, смесь субъединиц LDHA и LDHB. Когда ЛДГ образуется в основном из субъединиц LDHA, субъединицы, которая преимущественно экспрессируется в миелоидных клетках, она преимущественно преобразует пируват в лактат, а NADH в NAD+. Однако LDH, состоящий из субъединиц LDHB, способствует противоположной реакции. Роль LHDA в патогенезе туберкулеза неизвестна. Исследователи изучили резецированную легочную ткань пациентов с туберкулезом и обнаружили, что миелоидные, бронхиальные эпителиальные клетки и лимфоциты окрашиваются положительно на LDHA, поскольку они участвуют в таких характерных иммунологических явлениях, как образование гранулем и альвеолит. "Эти данные указывают на то, что LDHA является важным метаболическим белком в иммунном ответе при поражениях человека туберкулезом", - сказал старший автор исследования.
Зная, что NADH/NAD+ регулирует гликолиз на определенных стадиях, авторы выдвинули гипотезу, что NAD(H)-опосредованный гликолитический поток в миелоидных клетках защищает хозяина от инфекции M. tuberculosis. Чтобы проверить это, они создали линию мышей, у которых отсутствует субъединица LDHA в миелоидных клетках. Эти клетки обладают пониженной гликолитической способностью, поскольку измененная функция LDH, состоящая только из субъединиц LDHB, снижает их способность регенерировать NAD+ из NADH в присутствии пирувата.
Мыши с дефицитом LDHA, инфицированные низкой дозой M. tuberculosis, были более восприимчивы к инфекции и имели значительно сокращенное время выживания. Кроме того, результаты гистопатологии легких были хуже у мышей с дефицитом LDHA. У мышей дикого типа первоначально вырабатывается устойчивая воспалительная реакция против инфекции M. tuberculosis в качестве защитного иммунного ответа, в то время как у мышей с дефицитом LDHA наблюдалось отсутствие раннего воспаления.
"Это говорит о том, что LDHA необходим для защиты от туберкулеза и что гликолитический поток в миелоидных клетках необходим для контроля инфекции M. tuberculosis и других заболеваний", - сказал ведущий автор.
Поскольку истощение NAD+, по-видимому, играет центральную роль в гликолитическом ингибировании, вызываемом M. tuberculosis, исследователи задались вопросом, изменит ли добавление предшественника NAD+, никотинамида, способность макрофагов вызывать иммунный ответ.
Было обнаружено, что никотинамид увеличивает гликолитическую способность макрофагов, инфицированных M. tuberculosis. Исследователи выдвинули гипотезу, что никотинамид действует как терапия, направленная на хозяина, усиливая гликолиз в макрофагах, инфицированных M. tuberculosis, путем его превращения в NAD(H) по пути восстановления NAD+.
Они обнаружили, что никотинамид является эффективным средством лечения туберкулеза в экспериментах in vitro, где они инфицировали макрофаги M. tuberculosis. В условиях эксперимента in vivo кормление мышей никотинамидом в течение четырех недель, начиная либо через три дня, либо через 28 дней после заражения, показало десятикратное снижение количества M. tuberculosis в легких, а также уменьшило воспаление в легких.
"С точки зрения логистики никотинамид удовлетворяет многим критериям для оптимальной новой схемы лечения туберкулеза, установленным Всемирной организацией здравоохранения. Он недорогой, биодоступен при пероральном приеме, устойчив к хранению, безопасен и хорошо переносим, хорошо изучен и регулярно используется у людей по различным показаниям. В конечном счете, эти характеристики делают никотинамид привлекательным в качестве старого средства в современных условиях", - пишут исследователи.
На этом обзор завершаю. До новых встреч.