Эффективные и безопасные схемы лечения туберкулеза

В феврале 2022 г. Центр по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) опубликовал предварительное руководство по применению претоманида в составе схемы лечения бедаквилином, претоманидом и линезолидом (BPaL) для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза – сообщает медицинский портал Healio¹. Претоманид - это нитроимидазооксазин, который блокирует выработку клеточной стенки у активно размножающихся микобактерий туберкулеза (МТБ) и убивает нереплицирующиеся МТБ путем высвобождения оксида азота.

В руководстве приведены рекомендации по применению, мерам предосторожности и нежелательным явлениям, а также микробиологическому мониторингу. BPaL рекомендуется использовать у взрослых с туберкулезом легких с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ), пред-ШЛУ или с непереносимостью лечения/не реагирующим на лечение с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) под непосредственным наблюдением в течение 26 недель (или 39 недель для пациентов с отсроченным ответом в течение первых 8 недель). Одобренные дозы для BPaL составляют: претоманид 200 мг ежедневно в течение 26 недель; бедаквилин 400 мг ежедневно в течение 2 недель, затем по 200 мг три раза в неделю в течение 24 недель; и линезолид 1200 мг в день с корректировкой дозы до 600 мг в день и дальнейшим снижением до 300 мг в день или прерыванием приема по мере необходимости при побочных реакциях, таких как миелосупрессия, периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва.

26-недельный режим значительно сокращает продолжительность лечения по сравнению с предыдущим лечением ШЛУ- или пре-ШЛУ-ТБ, которое традиционно состояло из четырех-семи препаратов, назначаемых в течение 15-24 месяцев.

Режим BPaL был изучен в открытом одногрупповом исследовании Nix-TB среди лиц с ШЛУ- и МЛУ-ТБ, которые не реагировали на лечение или для которых режим второй линии был отменен из-за побочных эффектов. Схема лечения состояла из бедаквилина в дозе 400 мг один раз в день в течение 2 недель, затем по 200 мг три раза в неделю в течение 24 недель; плюс претоманид в дозе 200 мг ежедневно в течение 26 недель; и линезолид в дозе 1200 мг ежедневно в течение 26 недель с корректировкой на токсичность, когда это необходимо. Первоначально доза линезолида составляла 600 мг два раза в день (44 пациента), но в ходе исследования была изменена на 1200 мг в день (65 пациентов), чтобы оценить, будет ли однократная суточная доза менее токсичной.

Первичной конечной точкой была частота неблагоприятного исхода, который заключался в неэффективности лечения (бактериологического или клинического) или рецидиве в течение 6-месячного наблюдения после окончания лечения.

Среди 109 зарегистрированных пациентов у 11 пациентов (10%) наблюдался неблагоприятный исход, включая 7 смертей, 2 рецидива во время наблюдения, 1 отказ от наблюдения и 1 отозванное согласие. У остальных 98 пациентов (90%) был зафиксирован благоприятный исход. Результаты были схожими при стратификации пациентов по типу туберкулеза, с благоприятным исходом у 89% (63/71) пациентов с ШЛУ и 92% (35/38) пациентов с МЛУ. Кроме того, результаты не зависели от ВИЧ-статуса и схемы дозирования линезолида.

Конечные точки безопасности и нежелательных явлений включали смертность от всех причин и частоту нежелательных явлений в течение периода лечения. У всех пациентов было по крайней мере одно нежелательное событие, а у 17% были зафиксированы серьезные нежелательные события, при этом в 57% случаев они квалифицировались как события 3-ей степени или выше.

Побочные эффекты, вызванные линезолидом, были очень частыми, при этом у 81% пациентов отмечалась периферическая невропатия. Время для первого снижения дозы или прекращения приема линезолида при невропатии обычно наступало после 3 месяцев лечения. Миелосупрессия наблюдалась у 48% пациентов, и у 37% пациентов с началом миелосупрессии наблюдалась анемия. Это явление было наиболее распространено в течение первых 2 месяцев лечения. Частота и время наступления нейропатии или миелосупрессии были одинаковыми независимо от того, какая схема дозирования линезолида использовалась.

После исследования Nix-TB было начато исследование ZeNix для оценки эффективности различных доз линезолида в сочетании с бедаквилином (200 мг ежедневно в течение 8 недель, затем 100 мг ежедневно в течение 18 недель) и претоманидом (200 мг ежедневно) среди пациентов с высокой устойчивостью.

Исследователи случайным образом распределили 181 пациента в двойном слепом формате на группы приема линезолида в дозе 1200 мг в течение 6 месяцев (1,200L6M), 1200 мг в течение 2 месяцев (1,200L2M), 600 мг в течение 6 месяцев (600L6M) или 600 мг в течение 2 месяцев (600L2M).

Как и в случае с испытанием Nix-TB, был достигнут высокий уровень успеха. Однако, в группе 1,200L6M были отмечены самые высокие показатели периферической невропатии и миелосупрессии и нуждалась в модификации дозы.

Полученные данные свидетельствуют о том, что уменьшенные дозы и/или продолжительность приема линезолида обладают аналогичной эффективностью и улучшенной безопасностью.

Дальнейший реальный опыт применения BPaL в США был описан на IDWeek в 2021 году – в публикации был обобщен опыт лечения пациентов в период с августа 2019 года по май 2020 года. За этот период 17 пациентов получили BPaL. Характер резистентности был следующим: у 8 пациентов МЛУ, у 8 – ШЛУ, и не определенный у 1 пациента.

О побочных эффектах сообщили 11 (65%) пациентов, причем наиболее распространенной была периферическая невропатия (5 пациентов), за которой следовали депрессия (4 случая), вестибулярные изменения (3 пациента) и изменения зрения (3 случая). Шестнадцать (94%) пациентов получали линезолид в дозе меньшей первоначальной утвержденной дозы 1200 мг в день, а 15 (88%) проходили терапевтический мониторинг воздействия линезолида.

Через 12 месяцев после начала лечения BPaL все пациенты завершили лечение без рецидива, что указывает на возможность достижения хороших результатов при более низких дозах линезолида.

В заключении авторы обзора резюмируют, что режим BPaL значительно сокращает количество необходимых лекарств и продолжительность лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза, особенно ШЛУ—ТБ, при высоком клиническом успехе лечения. Применение более низких доз линезолида по сравнению с первоначальным исследованием схемы BPaL способствовало снижению частоты невропатии, миелосупрессии и прерывания терапии при сохранении аналогичных показателей успеха. По мнению авторов, представляется целесообразным рассматривать более низкие дозы линезолида как часть схемы BPaL, наряду с терапевтическим мониторингом.