Тяжелые формы аллергии к белкам коровьего молока у детей. Клинические случаи. Часть 2.

Уважаемые коллеги,
продолжаем обзор клинических случаев тяжелых проявлений аллергии к белкам коровьего молока, рассмотрим значимость углубленного аллергологического обследования (ISAC, ImmunoCAP) с целью дальнейшей профилактики новых эпизодов пищевой анафилаксии у детей.

Случаи описаны коллегами ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Екатеринбург, МАУ «Городская детская поликлиника № 13», г. Екатеринбург и опубликованы в журнале "Аллергология и иммунология в педиатрии", № 4(59).

Клинический пример № 3. 

Пациентка А., 31.03.2015 г. р. (4 года 5 месяцев).
Наследственность: у родного брата (7 лет) аллергический риноконъюктивит и бронхообструкция на кошку. Девочка от 4 беременности, 3 родов (1-я беременность — регресс). Роды в 39 недель беременности (планово кесарево сечение, т.к. предыдущие двое родов — кесарево сечение). Родилась доношенной весом 3125 г, длиной 52 см, по Апгар — 7/8 баллов. В первые три месяца на фоне грудного вскармливания отмечалась плохая прибавка в весе, слизистый стул со склонностью к разжижению. В этой связи родители попытались в виде докорма ввести адаптированные молочные смеси, но девочка их постоянно срыгивала, и докорм прекратили.

С четырех месяцев у ребенка во время респираторных заболеваний и на фоне соматического здоровья стали появляться рецидивирующие бронхообструкции. По рекомендациям педиатра пациентка эпизодически получала ингаляции с будесонидом 250 мкг до 2 раз в день, иногда фенотерол + ипратропия бромид по 5–10 капель на ингаляцию. Все то время находясь на грудном вскармливании, девочка очень плохо прибавляла в массе. В 6 месяцев при попытке ввести творог (1 чайную ложку) у пациентки появилось приступообразное чихание. Мама дала антигистаминный препарат (цетиризин 5 капель) и чихание прекратилось. 
Повторная попытка ввести творог была предпринята родителями в 8 месяцев. Сразу же после употребления 1 /2 чайной ложки детского творожка появилось чихание, кашель и свистящее дыхание. Мама сделала ингаляцию с фенотеролом + ипратропия бромид (8 капель) и дала антигистаминный препарат (цетиризин, 5 капель). Реакция была купирована в течение часа. 

В 10 месяцев родители решили попробовать ввести кефир. На 1 ч. л. кефира возникла обильная ринорея, чихание, сухой кашель, одышка, свистящее дыхание. Очередной эпизод аллергии на белки коровьего молока (АБКМ) купирован 10 каплями комбинированного препарата для небулайзерной терапии (фенотерол + ипратропия бромид) и 10 каплями антигистаминного препарата (цетиризин). 
В 12 месяцев у ребенка возникла анафилактическая реакция среднетяжелой степени на детское питание «Семга с овощами и молоком». На фоне ринореи и чихания возник тяжелый бронхоспазм. Клинические симптомы купировались несколькими ингаляциями (фенотерол + ипратропия бромид, 20 капель) и антигистаминным препаратом (цетиризин, 10 капель). Бронхообструкции к году стали практически ежедневными, по назначению педиатра девочка получала ингаляции будесонида 250 мкг до 3 раз в день и часто фенотерол + ипратропия бромид по 5–10 капель на ингаляцию. Ребенок был направлен на консультацию к аллергологу в связи с рецидивами бронхообструктивного синдрома. 
Пациентка была консультирована аллергологом в 1 год 4 месяца; выставлен диагноз: пищевая анафилаксия на белки коровьего молока, легкой/среднетяжелой степени тяжести; бронхиальная астма (?), атопическая, легкое персистирующее течение, неконтролируемая. 

При аллергологическом обследовании (ISAC, Immuno CAP) были выявлены sIgE к казеину Bos d8 — 5,6 ISU-E (умеренный/высокий уровень), к α-лактоальбумину Bos d4 — 4,8 ISU-E (умеренный/ высокий уровень), β-лактоглобулину Bos d5 — 5,2 ISU-E (умеренный/высокий уровень), бычьему сывороточному альбумину Bos d6 — 8,1 ISU-E (умеренный/высокий уровень). (В данном и последующих примерах стандартизованные ISAC единицы (ISU-E) менее 0,3 — не детектируемый уровень; 0,3–0,9 — низкий уровень; 1,0–14,9 — умеренный/ высокий уровень; более или равно 15,0 — очень высокий уровень. — Примеч. авт.) 

После консультации аллерголога девочке и ее маме была назначена строгая безмолочная диета. Обструкции прекратились, девочка прибавила в весе (в 1 год — 8,6 кг, к 2 годам — 12 кг). И вскоре начала расти и развиваться по возрасту. Периодически планово осматривалась аллергологом и после отмены грудного вскармливания была переведена на аминокислотную смесь. 
Тяжелый/почти фатальный эпизод пищевой анафилаксии на белки коровьего молока (БКМ) возник в 2 года 4 месяца, когда девочка по ошибке съела блин на коровьем молоке. Через 15 минут девочка стала задыхаться: распухли губы и язык, отекли глаза, появился тяжелый бронхоспазм. Пациентка стала вялой и сонной, плохо вступала в контакт. Мама вызвала бригаду детской реанимации, дала 10 капель антигистаминного препарата (цетиризин) и сделала ингаляцию с 12 каплями фенотерола + ипратропия бромид, но состояние ребенка продолжало быстро ухудшаться. Появилась бледность кожных покровов, синюшность губ, затемненное сознание, дыхание стало тяжелым, девочка не вступала в контакт. Мама сделала новую ингаляцию с 30 каплями фенотерола + ипратропия бромид, но эффекта практически не было. По прибытии реанимационной бригады пациентке были проведены реанимационные мероприятия в машине скорой помощи с дальнейшей госпитализацией в отделение интенсивной терапии детской больницы, где она находилась более недели. 

После выписки из больницы обструкции у девочки возобновились в ежедневном режиме. Ребенку был выставлен диагноз: пищевая анафилаксия на белки коровьего молока, тяжелой/крайне тяжелой степени тяжести; бронхиальная астма, атопическая, среднетяжелой степени тяжести, неконтролируемая. Сенсибилизация к белкам коровьего молока (казеин, сывороточные белки). 
Назначена базисная терапия ингаляционным глюкокортикостероидом (ГКС) и антилейкотриеновым препаратом.

С последнего эпизода пищевой анафилаксии прошло 2 года. Девочка находится на строгой безмолочной диете, получает аминокислотную смесь и базисную терапию бронхиальной астмы (флутиказона пропионат 100 мкг дважды в день в постоянном режиме). Обструкции носят легкий характер (два обострения за 2018 год, без обострений в 2019 году), провоцируются простудными заболеваниями. Но любое прикосновение к коже (случайное) продуктами, содержащими «следовые количества» молочного белка (обертка от шоколадной конфеты, упаковка от сливочного масла) приводит к появлению острой крапивницы. Толерантность к БКМ к 4 годам 5 месяцам у девочки не сформировалась и, вероятно, в ближайшие годы не сформируется. 

Приведенным выше клиническим случаем нам хотелось показать, что: 1) эпизоды пищевой анафилаксии имеют тенденцию к повторению; 2) с каждым эпизодом пищевой анафилаксии клинические симптомы становятся тяжелее и не зависят от вида молочного продукта (БКМ в грудном молоке, творог, кефир, коровье молоко в блине); 3) в случае сенсибилизации к казеину даже умеренный уровень сенсибилизации (как у нашей пациентки) может вызывать тяжелые/почти фатальные симптомы; 4) сочетание бронхиальной астмы с пищевой анафилаксией — фактор риска развития тяжелых жизнеугрожающих эпизодов¹. 
Наши выводы согласуются с ранее проведенными исследованиями, в которых было установлено, что нет корреляции между тяжестью анафилактической реакции и высоким уровнем специфических антител к БКМ, и было показано, что если у ребенка уже отмечалась анафилактическая реакция, то вероятность повторения подобных эпизодов велика¹. 

Известный факт — бронхиальная астма является одним из основных факторов риска развития крайне тяжелых и даже фатальных эпизодов анафилаксии. Протеины коровьего молока способны попадать к ребенку с грудным молоком, сенсибилизировать его, а позднее вызывать анафилаксию при пероральном поступлении (см.клин. пример). 
В литературе есть сообщения о первых эпизодах анафилаксии на частично гидролизованные формулы у сенсибилизированных детей, которые ранее находились исключительно на грудном вскармливании. Но особую настороженность вызывает факт, что у гиперчувствительных пациентов расщепленные протеины коровьего молока в составе формул высокого гидролиза также способны вызывать анафилактическую реакцию. Замена БКМ на молоко других парнокопытных тоже может быть опасна, так употребление козьего молока или молочной смеси на основе козьего молока может вызвать симптомы пищевой анафилаксии, подобной тем, что возникают на молочные протеины коровы, что было подтверждено наблюдаемым нами клиническим случаем¹.

Клинический пример № 4.

 Пациент Л., 26.11.2008 г. р. (10 лет 9 месяцев). 
Наследственность: у родной сестры (2 года) атопический дерматит, пищевая аллергия на белки коровьего молока. Мальчик от 2 беременности (протекавшей на фоне гипертонической болезни матери) и от 1 оперативных родов (планово кесарево сечение) на 38 неделе беременности мамы с массой тела 4020 г и длиной тела 55 см. К груди не приложен, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Впервые молочная смесь дана в роддоме, на которую возникло затруднение дыхания, и мальчик находился в палате интенсивной терапии двое суток.

Ребенок был на грудном вскармливании до 2 лет. С первого месяца жизни — выраженная сухость кожи. Ребенок постоянно плакал, стул был жидкий со слизью. Родители считали, что плач — это признак голода, и мама для усиления лактации ела больше молочных продуктов (пила чай с молоком, ела бутерброды с маслом и сыром).

Дополнительно с целью докорма было решено давать мальчику адаптированную молочную смесь, на которую высыпания на коже сразу усилились: появилась яркая гиперемия щек, диссеминированные высыпания на теле, сухость, зуд. Родители поменяли молочную смесь на смесь высокого гидролиза сывороточных белков. Было отмечено кратковременное улучшение кожного процесса, но к концу недели высыпания опять стали выраженными и зудящими. Смесь убрали, а в питании у ребенка оставили только грудное молоко. Поскольку стул был постоянно слизистым и жидким, ребенку в 6 месяцев был назначен пробиотик, содержащий Lactobacillus, на который у мальчика возникла рвота фонтаном, и мама, боясь повторения, больше давать препарат не стала.

Впервые острая аллергическая реакция, напугавшая всю семью, возникла у пациента в 8 месяцев на 5 граммов домашнего творожного печенья. Реакция развилась в течение 15–20 минут в виде генерализованной крапивницы и ангиоотека век, ушей, лица. Была вызвана СМП и поставлен внутримышечно ГКС препарат, купировавший реакцию.

Примерно в это же время на фоне распространенного атопического дерматита у ребенка стали появляться рецидивирующие бронхообструкции. Ребенок периодически по утрам кашлял, потом стал кашлять и по ночам. Мама кормила грудью, сама ела все продукты, включая и молочные, но в связи с выраженным кожным процессом ребенку вводить кефир и творог родители боялись. В 1,5 года вновь возникла острая реакция на тот же рецепт печенья из творога: генерализованная эритема, ангиоотек глаз, губ и ушей, ангиоотек стоп и кистей рук, хрипы и свистящее дыхание. Родители вызвали СМП, которая поставила мальчику внутримышечно ГКС и антигистаминный препараты и предложила госпитализацию, но родители отказались.

В связи с выраженными проявлениями атопического дерматита аллергологическое обследование ребенку было проведено в 1 год 7 месяцев, где была подтверждена аллергия на БКМ (сывороточные белки и казеин). Ребенку и маме была рекомендована строгая безмолочная диета.

Вновь пищевая анафилаксия с острой крапивницей, ангиоотеком глаз, губ и ушей, отеком конечностей и выраженной бронхообструкцией возникла в 1 год 10 месяцев на соевое молоко, которое пытались ввести ребенку вместо коровьего молока. Реакция была такой сильной, что приехавшая бригада СМП не смогла полностью восстановить все жизненные функции ребенка, и пациент был госпитализирован и следующие 3 дня находился в реанимационном отделении.

В 2,5 года мальчику был выставлен диагноз бронхиальная астма и назначена базисная терапия бронхиальной астмы. Обострения астмы часто были тяжелыми и требовали госпитализации. Неоднократно реакции на БКМ возникали в стационаре (в 7 лет, в 8 лет, в 9 лет), когда ребенок госпитализировался с обострением бронхиальной астмы. Всякий раз маме приходится доказывать, что ребенок нуждается в отдельном питании и даже минимальные количества БКМ могут вызвать острые жизнеугрожающие реакции у мальчика. Так после употребления безмолочной каши в столовой больницы у пациента возникла резкая боль в животе, рвота, бронхообструкция, поскольку в нее было добавлено сливочное масло. В другую госпитализацию ребенку дали вареные овощи, которые также приготовили на сливочном масле.

За десять лет жизни эпизоды анафилаксии возникали у пациента неоднократно, как на БКМ, так и на другие пищевые (соя) и непищевые аллергены (анафилаксия развилась на препараты: пробиотики, протаргол, «Арпефлю»). На сегодняшний день мальчик находится на строгой безмолочной диете. Получает аминокислотную смесь. Пациент страдает атопической бронхиальной астмой, тяжелой степени, плохо контролируемой. В качестве базисной терапии получает комбинированный препарат (ингаляционный глюкокортикостероид в высоких дозах + длительно действующий β2-агонист) и антилейкотриеновый препарат. Находится в группе риска по возникновению новых тяжелых эпизодов анафилаксии, поскольку плохо контролируемая бронхиальная астма у пациента является основным фак тором риска развития тяжелых жизнеугрожающих эпизодов анафилаксии.

При аллергологическом обследовании от 27.03.19 (ISAC, ImmunoCAP) были выявлены sIgE к казеину Bos d8 — 27 ISU-E (очень высокий уровень), к α-лактоальбумину Bos d4 — 27 ISU-E (очень высокий уровень), β-лактоглобулину Bos d5 — 13 ISU-E (умеренный/высокий уровень). Кроме того, обнаружена высокая сенсибилизация к арахису и сое. Толерантность к белкам коровьего молока через год после последнего эпизода анафилаксии на белки коровьего молока не сформировалась и, скорее всего, в ближайшие годы не сформируется. Рассматривается возможная терапия пациента омализумабом.

В заключение рассмотренных клинических случаев хочется отметить следующее. Необходимость информирования родителей о возможных повторных эпизодах пищевой анафилаксии при употреблении их детьми аллергенных продуктов в явном или скрытом виде принимает социальную значимость. Данные меры, безусловно, обезопасят и оградят ребенка от тяжелых и фатальных реакций, будут способствовать снижению общего числа непредвиденных анафилактических реакций и, соответственно, уменьшат финансовые затраты на здравоохранение¹.

Научное сообщество надеется, что Россия вскоре присоединится к мировой практике и появятся информационные материалы, рассказывающие о пищевой анафилаксии, в местах общественного питания в меню в обязательном порядке станут указывать ингредиенты и состав всех блюд, будет зарегистрирован жизнеспасительный аутоинжектор адреналина. Безусловно, для лучшего понимания механизмов и триггеров пищевой анафилаксии требуются новые глубокие исследования, с учетом которых впоследствии будут разработаны новые терапевтические подходы к профилактике тяжелых/фатальных аллергических реакций у больных, учитывающие особенности их аллергического фенотипа и способности развить толерантность к аллергенному продукту¹.