Печень и COVID-19: кратко обо всем.

COVID-19 вызывает различные внелегочные проявления, в том числе и гепатоцеллюлярные повреждения.

Эпидемиология и клиника осложнений со стороны гепатобилиарной системы.
Гепатоцеллюлярные повреждения встречаются у 14-53% пациентов с COVID-19 в критическом состоянии. Уровень аминотрансфераз повышается, но не более, чем в пять раз выше нормы. Сообщалось также о редких случаях тяжелого острого гепатита¹. В недавнем систематическом обзоре, включающем 12 исследований, сообщалось о частоте нарушений работы печени на уровне 19% (95%. ДИ 9–32) и о связи с тяжестью протекания заболевания. Повышенный уровень билирубина в крови при поступлении в больницу также может быть показателем тяжести заболевания и прогнозировать ухудшение состояния пациента до критического, хотя характер продольных изменений билирубина при длительном ОРДС (острый респираторный дистресс-синдром) до сих пор не ясен¹.

Патофизиология
SARS-CoV-2 оказывает прямое повреждающее действие на желчные протоки, связываясь с ACE2 на поверхности холангиоцитов. Гипервоспаление на фоне цитокинового шторма и вызванные гипоксией метаболические нарушения также вовлечены в повреждение печени¹.
Возможно также фармакологическое повреждение печени, вызванное приемом противовирусных препаратов, таких как ремдесивир, лопинавир и тоцилизумаб¹. Другие гистопатологические изменения в печени включают стеатоз печени, портальный фиброз, присутствие лимфоцитарного инфильтрата, пролиферацию протоков, лобулярный холестаз, острый некроз гепатоцитов, а также тромбоз центральной вены¹.

Практические рекомендации
В соответствии с руководством, выпущенным Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени, не рекомендуется проводить дополнительные диагностические тесты на уровень аминотрансферазы, если нет подозрений на патологии, требующие дополнительного вмешательства, такие как гипербилирубинемия, боль в области подреберья и гепатомегалия¹. Следует учитывать другие связанные с COVID-19 причины повышения печеночных биомаркеров, например, миозит, повреждение сердца (в сочетании с повышением тропонина), ишемию, синдром высвобождения цитокинов и наличие инфекции другими вирусами¹. Рекомендуется продольное отслеживание уровня печеночных трансаминаз, особенно у пациентов, получающих экспериментальные препараты, такие как ремдесивир, лопинавир и тоцилизумаб. Небольшое повышение уровня трансаминаз не обязательно должно считаться противопоказанием к их применению¹.

Клинические рекомендации, разработанные Национальной медицинской Ассоциацией по изучению Сочетанных Заболеваний (НАСЗ) («Особенности ведения коморбидных пациентов в период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Национальный Консенсус 2020») выделяют следующие механизмы повреждения печени при COVID-19: 
1. Иммунно-опосредованное повреждение вследствие тяжелой воспалительной реакции при COVID-19. Биомаркеры воспаления, включая С-реактивный белок, сывороточный ферритин, лактатдегидрогеназа, интерлейкины: ИЛ-6, ИЛ-2 были достоверно повышены у тяжелых пациентов с COVID-19². 
2. Прямая цитотоксичность, обусловленная активной репликацией вируса в клетках печени и холангиоцитов. SARS-CoV-2 связывается с мишенью клетки через АПФ2. АПФ2 обильно экспрессируется в печени и в билиарных эпителиальных клетках (холангиоцитах)². 
3. Реактивация (обострение) ранее существовавшего заболевания печени. Пациенты с ранее существовавшим хроническим заболеванием печени могут быть более восприимчивы к повреждению печени от COVID-19 вследствие увеличения экспрессии АПФ2 рецепторов при диффузных поражениях печени². 

Также необходимо учитывать повышенную нагрузку на гепатобилиарную систему пациентов в условиях течения COVID-19: интоксикационный синдром, НПВП, антибактериальные и противовирусные средства. Это обстоятельство требует мониторинга состояния гепатобилиарной системы в течение всего периода лечения COVID-19 пациентов с хроническим заболеванием печени и желчевыводящих путей². 
Мониторинг включает оценку основных биохимических гепатологических синдромов (синдром цитолиза, холестаза, печеночноклеточной недостаточности и иммуновоспалительного). При появлении клинической симптоматики поражения гепатобилиарной системы необходимо провести УЗИ органов брюшной полости, поскольку полученные данные могут повлиять на тактику ведения пациентов².
При лечении пациентов с хроническими заболеваниями печени и/или желчевыводящих путей следует также учитывать возможные побочные эффекты. Это особенно важно при оценке лекарственных взаимодействий у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, а также с нарушенной функцией печени (например, с циррозом печени класса B/С по классификации Чайлда-Пью). У этих пациентов значительно повышается риск лекарственной токсичности².
Следует избегать передозировки ацетаминофена (доза 2-3 г/сут. считается безопасной у пациентов с циррозом печени без активного употребления алкоголя), а также минимизировать прием НПВП у пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией. В случае необходимости использования НПВП, включать в комплексную терапию ребамипид в стандартной дозировке (300 мг/сут.) с целью предупреждения риска развития кровотечения, а также нормализации функции печени². 

В настоящий момент в группу риска наиболее уязвимых гепатологических больных для COVID-19, с риском негативного прогноза течения заболевания, необходимо относить:
1. Пациентов с циррозом печени (особенно декомпенсированным), 
2. Пациентов после трансплантации печени, 
3. Пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени, получающих иммунносупресивную терапию, 
4. Пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой,
5. Пациентов с декомпенсированными (прогрессирующее течение) диффузными заболеваниями печени,
6. Пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП)².

Пациенты с НАЖБП или НАСГ(неалкогольным стеатогепатитом) , как правило, имеют сопутствующие метаболические заболевания, такие как СД, АГ и ожирение, а также вынуждены принимать большое количество потенциально гепатотоксичных препаратов, что относит их к группе повышенного риска заражения SARSCoV-2, а также — тяжелого протекания этой инфекции. Это делает НАЖБП не менее опасной в плане тяжелого течения COVID-19, чем вирусные гепатиты, аутоиммунный гепатит и фиброз/цирроз печени².

В условиях пандемии COVID-19 для пациентов с хроническими заболеваниями гепатобилиарной системы, печеночными проявлениями COVID-19, гепатотоксичными эффектами проводимой терапии, а также с целью предотвращения тяжелых осложнений COVID-19 со стороны печени патогенетически обоснованным средством является УДХК. Препарат оказывает гепатопротективный и цитопротективный эффект как в отношении гепатоцитов, так и холангиоцитов (клеток-мишеней для коронавируса), чего не установлено у других гепатотропных средств, а также обладает антифибротическим, иммуномодулирующим и регулирующим апоптоз действием. УДХК обладает способностью тормозить развитие фиброза и оказывать выраженное системное иммуномодулирующее и противовоспалительное воздействие не только в печени, а и в других органах и системах, что может быть актуальным для профилактики фиброза легких, типичного осложнения COVID-19².
Таким образом, суммируя полученный опыт, можно сделать следующие выводы:
1. Хронические заболевания печени в стадии декомпенсации ухудшают прогноз течения COVID-19. 
2. Пациентам с хроническими заболеваниями печени необходимо строго соблюдать все противоэпидемические правила с целью снижения риска заражения COVID-19. 
3. COVID-19 может стать причиной декомпенсации у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени. 
4. Гастроэнтерологические проявления COVID-19 у данной категории пациентов могут быть клиническим проявлением обострения имеющихся хронических заболеваний печени. 
5. Хронические заболевания печени являются крайне неблагоприятным фоном для развития лекарственного поражения печени, что требуют особого мониторинга для данной категории пациентов².