Найден новый класс веществ, уничтожающих метициллин-устойчивые штаммы золотистого стафилококка

Исследователи из университета Брауна и Гарвардской медицинской школы обнаружили, что вещества из класса синтетических ретиноидов, представляющих собой аналоги витамина А, эффективно уничтожают метициллин-устойчивые штаммы золотистого стафилококка (MRSA) Статья об этом опубликована в журнале Nature[1]. Устойчивость золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) к ряду антибиотиков представляет серьезную проблему здравоохранения. Этот микроорганизм относится к одним из самых распространенных – его носителями является приблизительно 25-40% населения мира [2]. Стафилококк может долгое время жить в организме как часть нормальной микробиоты и не вызывать никаких неприятных симптомов, однако при неблагоприятных условиях может стать причиной заболевания. В перечень болезней, вызванных стафилококком, входит более 100 различных наименований, начиная с легких инфекций кожи, до смертельно опасного сепсиса и эндокардита [3]. Золотистый стафилококк – очень устойчивая к факторам внешней среды бактерия. Кстати, благодаря этому стафилококк – частый житель больниц и возбудитель нозомикальных инфекций. Из-за удивительных способностей к мутациям, болезни, вызванные стафилококком, лечатся довольно сложно. Один из самых опасных штаммов бактерии – метициллин-устойчивый стафилококк (MRSA), выработавший резистентность к метициллину – химически модифицированному пенициллину. Кроме того, золотистый стафилококк обладает способностью формировать не растущие, неактивные «постоянные» субпопуляции – бактериальные персистеры.  Формирование персистеров – один из механизмов антибиотикорезистентности, благодаря которому стафилококк избегает разрушения антибиотиком: часть бактериальных клеток входит в метаболически неактивное или бездействующее состояние, чтобы стать неподвижными клетками, которые растут медленно или вообще не растут. Таким образом, антибиотики, направленные на подавление роста бактерий, бессильны против не растущих клеток-мишеней. Персистерные клетки являются источником многих хронических и рецидивирующих бактериальных инфекций. Например, они могут быть вызывать инфекционный эндокардит у перенесших имплантацию клапанов сердца; болезни легких у больных муковисцидозом и другие хронические инфекционные заболевания у людей с ослабленным иммунитетом. Лечение этих инфекций может потребовать хирургического вмешательства, что создает дополнительную нагрузку на пациентов. Кроме того, при длительной антибактериальной терапии увеличивается вероятность того, что бактерии разовьют резистентность. Ученые протестировали огромную библиотеку из 82 тысяч малых синтетических молекул на модельных червях-нематодах Caenorhabditis elegans, зараженных MRSA. В результате было отобрано 185 соединений, из которых ученые выбрали два вещества из класса синтетических ретиноидов – CD437 и CD1530. Эти вещества были способны эффективно уничтожать метициллин-устойчивые штаммы стафилококка, а также энтеробактерии Enterococcus faecium, которые часто встречаются при эндокардитах. К сожалению, ретиноиды не работали против грамотрицательных бактерий (таких как кишечная палочка). Кроме того, ретиноиды оказались способными разрушать «спящие» клетки-персистеры. Изучая механизм действия антибиотика, исследователи пришли к выводу, что ретиноиды неспецифически разрушают клеточную мембрану стафилококка: смерть клеток MRSA происходит, когда две молекулы ретиноидов искажают структуру липидного бислоя бактериальной мембраны. Затем ученые провели эксперимент на мышах, зараженных хронической MRSA-инфекцией, проверяя способность ретиноидов убивать клетки-персистеры. Антибиотик циркулировал в телах животных в течение нескольких часов, не вызывая при этом признаков интоксикации, нарушений работы печени или почек. Исследователи обнаружили, что эффекты синтетических ретиноидов на бактериальные инфекции усиливает комбинация с гентамицином, который подавляет синтез бактериальных белков, но не обладает активностью против клеток-персистеров.

1. Kim W, Zhu W, Hendricks GL, Van Tyne D, Steele AD, Keohane CE, Fricke N, Conery AL, Shen S, Pan W, Lee K, Rajamuthiah R, Fuchs BB, Vlahovska PM, Wuest WM, Gilmore MS, Gao H, Ausubel FM, Mylonakis E. A new class of synthetic retinoid antibiotics effective against bacterial persisters. Nature 2018 Mar 28; 556, 40-41. http://nature.com/articles/doi:10.1038/nature26157
2. KluytmansJ, van BelkumA, VerbrughH (July 1997). «Nasal carriage ofStaphylococcus aureus: epidemiology, underlying mechanisms, and associated risks».Clin. Microbiol. Rev.10(3): 505–20
3. World Health Organization et al. Central Asian and Eastern European Surveillance of Antimicrobial Resistance. Annual report 2016.