Гематология: обзор отечественных публикаций. Декабрь

Приветствую всех гематологов в нашем блоге. Сегодня обсудим несколько публикаций отечественных авторов, появившихся в последние несколько месяцев.

1.Иммуносупрессивная терапия больных апластической анемией: успехи и неудачи (одноцентровое исследование 2007–2016 гг.) (Михайлова Е.А., Фидарова З.Т., Абрамова А.В. и др.). Авторы первой в сегодняшнем обзре статьи напоминают, что современные программы лечения больных апластической анемией включают два основных терапевтических направления: трансплантацию аллогенного HLA-идентичного костного мозга и комбинированную иммуносупрессивную терапию (ИСТ). На эффективность ИСТ помимо возраста больного отрицательное влияние оказывают тяжесть заболевания, определяемая количеством гранулоцитов в периферической крови, длительность периода от диагностики заболевания до начала ИСТ более 6 мес, хроническая перегрузка железом вследствие множественных гемотрансфузий и ряд других факторов¹. Авторы статьи приводят результаты оценки эффективности иммуноупрессивной терапии у 130 пациентов с апластической анемией. В исследовании использовался протокол ИСТ, соответствующий Национальным рекомендациям по лечению больных апластической анемией: лошадиный антитимоцитарный глобулин (лАТГ) в дозировке 20 мг/кг в сутки в течение 5 дней и циклоспорин А (ЦсА) в начальной дозе 5–10 мг/кг в сутки. В дальнейшем доза ЦсА подбиралась индивидуально в зависимости от клинической переносимости и концентрации ЦсА в сыворотке крови. В результате использования данного протокола ИСТ эффективность составила 87%, хотя полные ремиссии достигнуты только у 46% пациентов. Но вероятность длительной (10-летней) общей выживаемости оказалась достаточно высокой: 10- летняя общая выживаемость больных, получавших ИСТ, составила 90%. 

Авторы отмечают, что после 1-го курса лАТГ гематологический ответ получен у большинства больных (64%). При этом ретроспективный анализ показал, что у 70% лиц с положительным ответом на 1-й курс лАТГ уже через 3 мес можно наблюдать развитие клинико-гематологического улучшения, т.е. первичный положительный ответ на лечение. Поэтому 3–6-й месяц от начала ИСТ, c их точки зрения, можно считать оптимальным сроком для принятия решения о проведении 2-го курса лАТГ. Проведение 2-го курса лАТГ позволяет получить положительный гематологический ответ еще у 58% больных, у которых 1-й курс
лАТГ не дал результата.

2.Редкие коагулопатии (Флоринский Д.Б., Жарков П.А.). Следующая статья сегодняшнего обзора посвящена проблеме редких коагулопатий. Несмотря на то, что их удельный вес в структуре всех наследственных коагулопатий не превышает 3-5%², пациент с подобным заболеванием может появиться на приеме у каждого из нас. Авторы описывают клиническую картину и критерии диагностики дефицита фибриногена, протромбина, проакцелерина, проконвертина, факторов Х, XI, XII и XIII, а также комбинированные дефициты факторов.

Отмечено, что для постановки диагноза редкой коагулопатии требуется тщательная оценка клинических данных, наличие хорошо оснащенной лаборатории. Их геморрагические проявления  разнообразны, и на данный момент не представляется возможным выделить специфический симптом, указывающий на конкретный дефицит фактора. В сравнении с гемофилией при редких дефицитах факторов свертывания наблюдается более высокая частота носовых кровотечений, кровотечений из пуповинного остатка, при этом гемартрозы, кровотечения в мышцы встречаются гораздо реже, чем кровотечения со слизистых. Наиболее часто жизнеугрожающие кровотечения, такие как кровотечение из пуповинного остатка, кровотечения в ЦНС, гематомы в мягкие ткани и гемартрозы, возникают при дефицитах протромбина, X и XIII
факторов. Невынашивание беременности является частым при афибриногенемии и дефиците XIII фактора. В целом тяжесть геморрагических проявлений при редких коагулопатиях меньше, но при этом есть отдельные дефициты, при которых наблюдаются жизнеугрожающие состояния, требующие неотложной терапии и профилактики. 

3.Минимальная остаточная болезнь при плазмоклеточной (множественной) миеломе: проточно-цитометрические подходы (Гривцова Л.Ю., Лунин В.В., Семенова А.А., Ларионова В.Б., Тумян Г.С.). Следующая статья из сегодняшнего обзора посвящена проблеме выявления минимальной остаточной болезни (МОБ) при опухолях кроветворной и лимфоидной систем, поскольку на сегодняшний день это – важная составляющая обследования больного в ходе проведения терапии³. Авторы отмечают, что изучение особенностей иммунофенотипа опухолевых клеток при плазмоклеточной миеломе и выявление устойчивых аберрантных признаков опухоли, отличающих патологический клон от нормальных клеточных аналогов, позволили выработать оптимальные подходы выявления клеток минимальной остаточной болезни (МОБ) методами проточной цитометрии. На основании различных литературных источников они пришли к выводу, что на первом этапе выявления МОБ необходимо использование как минимум 5 начальных параметров оценки анализируемой клеточной популяции: CD38, CD138, CD45, прямое и боковое светорассеяние в одной и той же аликвоте. Такой принцип позволяет наиболее точно идентифицировать плазматические клетки. На втором этапе они рекомендуют проводить анализ экспрессии потенциально аберрантных фенотипических маркеров с  оценкой не просто факта их выявления и процента антигенположительных аберрантных плазматических клеток, а детализации интенсивности экспрессии по сравнению с иммунофенотипом неопухолевых плазматических клеток. В качестве минимального предела обнаружения авторы рекомендуют уровень 0,001%, соответственно количество анализируемых клеток должно составлять 3–5 × 106
миелокариоцитов. Клинически значимым порогом позитивности является 0,01% плазматических клеток с аберрантным иммунофенотипом (клетки МОБ) в пределах миелокариоцитов. При этом минимально допустима оценка 2 маркеров аберрантности (CD19 и CD56), но  оптимальной считается дополнительная оценка антигенов CD117, CD27 и CD81. 

4.Таргетные препараты в лечении острых миелоидных лейкозов у детей (Серегин Г.З., Лифшиц А.В., Валиев Т.Т.). Значимость последней в сегодняшнем обзоре публикации определяется тем, что на сегодняшний день возможности современной полихимиотерапии острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) достигли своего предела, позволив получить общую выживаемость у 70% больных. Дальнейшая эскалация химиотерапевтических режимов невозможна, поскольку сопряжена с крайне высокой токсичностью и риском развития жизнеугрожающих осложнений. Совершенствование программного лечения ОМЛ сопряжено с клиническим использованием достижений молекулярной биологии, иммунологии и цитогенетики опухолевой клетки. Исследования в области фундаментальной онкологии позволили выявить ключевые этапы лейкозогенеза и определить таргетные (молекулярно-направленные) пути воздействия в лечении ОМЛ⁴. В статье представлен обзор основных таргетных мишеней и лекарственных препаратов молекулярно-направленной терапии ОМЛ - описана эффективность блокаторов CD33, BCL-2, FLT3, KIT, MLL.

Так, наиболее обнадеживающим, по мнению авторов, и доступным сегодня таргетным препаратом, направленным против CD33 при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) как у детей, так и у взрослых, является гемтузумаб озогамицин (ГО) – гуманизированное IgG4 анти-CD33-антитело, конъюгированное с цитотоксическим агентом калихеамицином. Проведенные исследования  продемонстрировали возможность его безопасного применения  в комбинации со стандартной интенсивной химиотерапией у детей с первичным острым миелоидным лейкозом.

Среди  FLT3-ингибиторов 1-го поколения, продемонстрировавших при ОМЛ в педиатрии значимую антилейкемическую активность, авторы называют сорафениб, сунитиниб, лестауртиниб и мидостаурин. Однако, 2-е и 3-е поколение FLT3-ингибиторов обладают более выраженной специфичностью к бластам, несущим FLT3-мутации, что в том числе обусловливает и меньшую выраженность опосредованных ими токсических эффектов. В числе препаратов этих групп в статье описаны: квизартиниб, креноланиб,  гилтеритиниб.

Среди таргетных противоопухолевых агентов, относящихся к классу так называемых BH3-миметиков (ингибиторов антиапоптотических молекул, таких как BCL-2, BCL-w и BCL-XL) внимание авторов привлек препарат венетоклакс. Они приводят литературные данные, свидетельствующие об эффективности и безопасности применения венетоклакса в комбинации с высокодозным цитарабином у детей с рецидивом и рефрактерными формами ОМЛ.  

В заключении авторы отмечают, что полученные в клинических исследованиях данные по мере накопления результатов позволят повысить выживаемость больных ОМЛ за счет активного включения таргетных препаратов в существующие программы лечения у детей.