23.01.2021
1163
Не успели мы как следует испугаться британской разновидности коронавируса, как в Бразилии народилась еще одна, вероятно, не менее неприятная.
Патоген, относящийся к новой линии P.1 (это ученые его так назвали, так-то он потомок вирусов из линии B.1.1.28, распространенной тоже, в основном, в Бразилии, но использовать четыре цифры в названии линии, по нынешним номенклатурным правилам, нельзя), обнаружили при расшифровке последовательностей вирусных геномов, выделенных у пациентов в городе Манаус, столице штата Амазонас.
Там, как и примерно везде в Латинской Америке, ситуация с распространением вируса аховая. Даже если меры и есть, люди их не соблюдают, потому что население этих стран бедно, а возможность зарабатывать на еду, сидя за компьютером у себя дома, есть лишь у очень маленькой части жителей.
Как обнаружили новую разновидность коронавируса?
В Манаусе все было очень плохо еще летом — в июне IgG определялись у 44% населения — потом, по мере того, как порог коллективного иммунитета становился все ближе, число заражений пошло на спад, но в последние месяцы вдруг вновь стало резко нарастать.
Внятных научных данных из Манауса мало, но, тем не менее, периодически ученые расшифровывают последовательности тамошних вирусов. До декабря в них не было ничего необычного: в регионе распространялись вирусы, принадлежащие к известным линиям, были видны следы многократных заносов из-за пределов Амазонаса, однако все оставалось в рамках того, что ученые наблюдают в других местах.
Но неожиданно почти в половине (42%) декабрьских образцов исследователи обнаружили неизвестную до сих пор разновидность. И одновременно с середины декабря в Манаусе пошел новый рост числа заразившихся. Связана или нет увеличившаяся скорость распространения вируса с новой разновидностью Р.1, пока неясно, но в Англии и в Дании новый рост числа выявленных случаев был вызван как раз таки новым более «приставучим» британским вариантом.
Какие у нее мутации и чем они опасны?
Косвенно в пользу того, что новый всплеск инфекций в Манаусе также вызвал свежепоявившийся вариант P.1, свидетельствуют мутации, которые он несет. А их в избытке. Из значимых — 17 аминокислотных замен (то есть мутаций, которые приводят к изменению одной аминокислоты на другую в кодируемом соответствующим геном белке), 3 делеции (выпадения нескольких нуклеотидов) и 4 инсерции (вставки нескольких лишних нуклеотидов). Некоторые из этих мутаций уже встречались раньше — например, у того же британского варианта — и мы примерно представляем, как они меняют свойства вируса.
Так, ставшая уже знаменитой мутация N501Y (замена аминокислоты аргинин на тирозин в позиции 501 последовательности спайк-белка) находится в так называемом RBD-участке, который непосредственно отвечает за присоединение спайк-белка к человеческим рецепторам ACE2. Вирусы, несущие такую замену, держатся за рецепторы прочнее. Кажется, что это должно помогать вирусу лучше проникать в клетки, но в действительности для заражения соединение с рецептором не должно быть ни слишком сильным — потому что в определенный момент ему нужно отцепиться, ни слишком слабым — так как иначе вирус будет отваливаться от клеток раньше, чем закончит необходимые для проникновения мероприятия.
В ситуации, когда вокруг много неиммунных людей, N501Y не увеличивает шансы вируса на распространение — даже, скорее, наоборот. Но когда переболевших или вакцинированных становится больше, вирус, попав в новый организм, чаще оказывается в ситуации, когда его атакуют антитела. Самые эффективные из них бьют как раз в то место, при помощи которого вирус прикрепляется к рецепторам. Соответственно, более прочная связь становится преимуществом. Помимо британского и бразильского вариантов, N501Y независимо возникла еще у одной недавно выделившейся разновидности, так называемой южноафриканской.
Еще одна потенциально опасная для нас мутация в последовательности спайк-белка бразильского варианта называется E584K, то есть замена глутаминовой кислоты на лизин в позиции 584. У южноафриканского варианта она тоже есть, и в одной из работ было показано, что вирусы с такой заменой хуже узнаются некоторыми нейтрализующими (то есть самыми эффективными) антителами. Самое важное слово в предыдущем предложении – «некоторыми». То есть не все антитела, выработанные после вакцинации или встречи с другими разновидностями коронавируса, перестают реагировать на вирусы, несущие мутацию E584K, а только те, которые были нацелены на позицию 584 и, возможно, район вокруг нее, который вследствие мутации изменился.
Остальные нейтрализующие антитела – а их всегда много – продолжают работать. Но да, E584K – явная мутацию избегания (от английского escape mutation), то есть изменение, благодаря которому вирус пытается уйти из-под иммунного ответа.
Там же в RBD-участке бразильского варианта есть изменение K417N (лизин поменялся на аспарагин). По некоторым расчетным данным, эта мутация также может работать на повышение прочности связывания RBD с рецепторами, особенно если она идет в паре с N501Y. Если эти предположения подтвердятся, пару K417N и N501Y можно рассматривать как попытку вируса приспособиться к растущему числу людей с антителами. Как и некоторые другие мутации, она есть не только у бразильского, но и у южноафриканского варианта. Еще все три новых варианта несут делецию в последовательности ORF1b, с которой синтезируется сразу несколько коронавирусных белков, но эффект этого изменения пока неясен.
Что будет дальше?
Анализ происхождения различных вариантов вируса показывает, что одинаковые мутации у всех трех новых вариантов — британского, бразильского и южноафриканского — возникли независимо (впрочем, сразу оговоримся, что для окончательной уверенности по двум последним вариантам нужно собрать больше информации, то есть как минимум расшифровать больше геномов). Такое независимое появление сходных изменений у далеких друг от друга организмов и вирусов называют конвергентной эволюцией.
Мы все знаем множество примеров этого явления — скажем, одинаковая форма тела у рыб, дельфинов ихтиозавров и даже пингвинов, крылья у птиц и летучих мышей и так далее. Сходные признаки развиваются у существ, эволюционирующих в похожих условиях для того, чтобы лучше к этим условиям приспособиться. Например, дельфины — млекопитающие, но в какой-то момент их предки вернулись в водную среду, и форма их тела приобрела максимально подходящие для перемещения в воде очертания.
Одинаковые мутации у трех далеких друг от друга вариантов коронавируса свидетельствуют, что SARS-CoV-2 в разных частях света пытается приспособиться чему-то. К чему именно — мы пока точно не знаем, но наиболее обоснованной представляется версия, которую мы упоминали выше — о попытках избежать антительной атаки в организмах переболевших. И в Бразилии, и в Южной Африке — по крайней мере, в некоторых регионах — их доля колеблется вокруг отметки в 40%.
Другими словами, у каждого второго потенциального носителя, на которых перепрыгивает вирус, он обнаруживает антитела к себе. Они эффективно препятствуют тому, чтобы вирус заражал клетки — но если какой-то патоген случайно несет мутацию, увеличивающую прочность связывания с рецепторами, такой патоген получает преимущество и размножается успешнее остальных.
Хорошим доказательством в пользу этой версии — помимо лабораторных опытов с использованием крови переболевших – стал бы анализ доли реинфекций в регионах, где распространяются новые штаммы. Если она окажется выше, чем в местах, где этих вариантов нет, можно говорить, что описанные выше мутации действительно помогают вирусу проникать в клетки, несмотря на наличие антител.
Эпидемиологические исследования с массовой расшифровкой геномов вирусов, выделенных из заболевших, необходимы и для того, чтобы однозначно ответить на вопрос, ускоряют ли какие-то из мутаций, выявленных у новых вариантов, распространение, или же мы наблюдаем эффект основателя. Этим термином называют ситуацию, когда некий вариант начинает преимущественно размножаться в том или ином регионе не потому, что он более заразный, а из-за других причин — скажем, носитель этого варианта оказался в ситуации суперраспространения и за короткое время заразил много народу. В случае с британским вариантом данные исследований о его распространении в Англии и Дании показывают, что дело, похоже, в большей заразности, по бразильскому варианту информации пока недостаточно.
Остается открытым вопрос, что делать, если выяснится, что разновидность из Манауса действительно более заразна и хотя бы частично уходит из-под иммунного ответа. Вариант наглухо закрыть границы или изолировать города, где обнаруживается этот вариант, очевидно, не сработают.
Даже в Китае, которому весной удалось удерживать в карантине сотни миллионов человек, вновь обнаруживаются десятки новых случаев, очевидно, просочившихся в страну из других стран. Вакцинация даже в развитых странах идет крайне медленно, а имеющиеся производства даже теоретически не могут пока обеспечить вакцинами весь мир. Остается надеяться, что правительства помогут фармотрасли как можно быстрее развернуть больше новых мощностей. В противном случае вирус имеет все шансы обогнать людей и вновь обрушить системы здравоохранения.